发展毒理学的研究进展

侯 亮 综述 刘 旭 审校

（昆明医学院生物医学工程研究中心，云南 昆明 650031）

毒理学是研究外源性化合物及物理和生物因素对生物有机体的有害作用及其作用机理，预测其对人体和生态环境的危害，为确定安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科。自上世纪90年代通过药代动力学和药物代谢的优化改进药物的吸收和生物利用度之后，药物的毒性因素已成为新药研发失败或撤市的主要原因之一，如替马沙星引起的溶血性贫血和肾衰，调脂西药立伐他汀所产生的横纹肌溶解，非甾体抗炎药罗非昔布所导致的心脏病和卒中等[1]。由此可见传统毒理学已不适于现代毒理学的需要，1993年一门新的药物毒理学分支发现毒理学(discovery toxicology)随之诞生[2]。它是指在创新药物的研发早期，对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选，以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物，指导合成更安全的同类化合物。研究思路是将药物毒性优化筛选和评价贯穿于新药发现、临床前安全性评价和临床安全性评价的整个过程中，以达到加快药物研发进程、降低药物研发费用、提高研发成功率的目的。

发展毒理学产生背景

一、药物毒性发生的原因

药物进入人体内在酶的作用下通过I相和II相生物转化使其化学结构发生变化，有些药物在体内会转化对人体有利的具有活性的代谢物，而有些药物代谢后的活性产物和中间体与靶蛋白生成的加成物可干扰被修饰蛋白的生理功能或通过免疫介导功能转化为毒副作用较强的带有毒性基团的代谢物。……