即刻早期基因Arc/Arg3.1的表达及其与学习记忆关系概述

邓欢欢,王新惠,余晓东

(1.重庆师范大学生命科学学院,重庆 400047;2.长江师范学院生命科学与技术学院,重庆 408100)

0 引 言

在神经系统中,大量神经元通过突触相互联系形成神经回路,启动一系列生化级联反应,导致突触的可塑性变化.根据突触功能可塑性变化的性质不同,其可分为长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD).它们均能选择性地修饰行使功能的突触,使突触连续增强或减弱,因而能贮存大量的信息,被认为是学习和记忆的神经基础.即刻早期基因(Immediate-early genes, IEGs)是一类可编码转录因子的原癌基因[1-3],具有把短时程信号与长时程改变偶联起来的效应,主要包括 c-fos、c-jun、c-my、egr家族以及Arc等.目前,在突触可塑性与学习记忆方面研究较多的是 c-fos基因,Y型迷宫实验显示,c-fos的表达是长期记忆痕迹形成的必要条件[4].同时,有研究表明,记忆过程中海马结构内c-fos有不同时间间隔的表达规律,提示c-fos与获得后记忆过程(post-acquisition memory)的不同阶段有关[5].麻醉动物的海马Ca1区,组织损伤时能引起 Egr1(NGFI-A,Krox-24,Zif/268或ZENK)的大量表达,同时可以由单个刺激诱导出LTP.而在敲除 Egr1基因的老鼠实验中,却不能诱导出LTP,提示 Egr1在痛觉相关性突触可塑性中起重要的调节作用[6].

其后,Arc基因在突出可塑性方面起的作用开始引起研究人员的关注.Arc也称Arg3.1,通常以Arc/Arg3.1表示,其最早是在动物电刺激后的海马中被鉴定出来[7-9].后续实验表明,即使没有电刺激,Arc/Arg3.1在LTP诱导后也能大量的表达[8,9]. Arc/Arg3.1基因表达后能够被迅速运送到活跃的树突区域,并被翻译成对应蛋白,定位在树突突起的底部.当突触活动增强时,Arc/Arg3.1 mRNA和表达的蛋白都显著增加,具有明显的活性依赖性[8,10,11]. 2000年,Guzowski等[12]用实验证明 Arc/Arg3.1能调节LTP的后期阶段,对LTP的维持起着重要的作用.其通过采用Arc/Arg3.1拮抗剂AOD注射到清醒老鼠的海马中,从而阻断Arc/Arg3.1 mRNA或蛋白在高频电刺激后的快速表达,并发现Arc/Arg3.1蛋白表达受阻会损坏LTP的维持但不影响LTP的诱导,损坏长期记忆的巩固却不影响短期记忆的形成和任务的完成.在此基础上,本文分别就Arc/Arg3.1基因的序列克隆、表达以及如何参与学习记忆过程三方面的相关研究做一阐述.

1 Arc/Arg3.1的序列克隆

Arc/Arg3.1最早于老鼠的海马中被克隆出来[6],接下来便不断有扩增出的Arc/Arg3.1序列被报道,包括其他哺乳动物、鸟类、两栖动物等.2001年,Waltereit等[13]分析了家鼠(mus musculus)的 Arc/ Arg3.1长为21 kb全序列 ,其结构显示除了在上游-28和-77的位置存在有TATA盒和CAAT盒外,还分别在-48、-107、-135和-184位置存在有4个SP-1位点,这些元件都与启动子的活性密切相关.与 c-fos相似[14],序列中检测到有SRE和AP-1保守序列,但是并没有检测到CRE保守序列.Arc/ Arg3.1最长开放阅读框编码为396个氨基酸[9],蛋白分子量约为45 K Da,存在有多个磷酸化位点,部分序列与人和鸡的血影蛋白相比有20%的相似性. 2005年,Bock等[15]报道了鸟类中新生原鸡(Gallus gallus)的Arc/Arg3.1基因编码区序列,该序列约长1.2 kb,编码一个含有404个氨基酸、分子量大小为46 307 Da的疏水多肽,该肽段C端所包含的153个氨基酸同样与a-血影蛋白氨基酸序列有20%的相似性.相似的结构表明,Arc/Arg3.1也能结合肌动蛋白.此外,将该肽段氨基酸序列分别与家鼠(mus musculus)、褐鼠(Rattus norvegicus)和人(Homo sapiens)的氨基酸序列进行同源性比较,结果发现,其与各物种间分别呈现74%,74%和75%的相似性.在第23～153个氨基酸序列之间以及C端的第207～352之间氨基酸序列呈现强烈的保守性,分别达到84%～85%以及90%～92%的相似度,但是在中间的第154～206氨基酸之间则呈现较弱的相似性,同源性分别为41%,43%和45%.

2 Arc/Arg3.1作为活性神经元标记

随着大量新物种的Arc/Arg3.1基因序列被扩增出来,越来越多的研究开始转向研究将它作为活性神经元的标记,探讨其参与突触可塑性的维持过程.1999年,Guzowski等[16]描述了用一种新的方法(catFISH)来研究神经元网络,即用 Arc/Arg3.1作为标记.该方法的主要核心在于不同时间过程Arc/ Arg3.1 mRNA在细胞核和细胞质的不同表达位置.将老鼠连续暴露在两个不同的环境中将导致海马神经元表现出不同的活性.该结果表明,在神经元激活后,Arc/Arg3.1 mRNA出现在细胞核内,30 min后则慢慢从细胞核内消失而转移到细胞质中.这个时间过程中,细胞核和细胞质中Arc/Arg3.1 mRNA的积累过程是很明显的,因此可以被用于推断两个时期同一神经元的活性过程.目前,相关研究表明,不管是用传统的原位杂交方法还是catFISH,都可利用Arc/Arg3.1作为活性神经元的标记.此外,在给予动物不同的刺激后,通过检测Arc/Arg3.1的表达还证明了海马和顶叶与味觉皮层的关系[17].例如,Z ou等[18]研究了在环境气味改变时 Arc/Arg3.1在脑皮层的编码情况,Temple等[19]用刺激诱导Arc/Arg3.1表达来研究脑损伤后的视觉神经通路.

3 Arc/Arg3.1与学习记忆关系

3.1 Arc/Arg3.1与学习记忆的关系

研究表明,Arc/Arg3.1作为IEGs中的一员,除了作为活性神经元标记,也能调节突触可塑性,从而参与到学习记忆过程[12,20,21].学习和记忆是中枢神经系统高级活动的一种方式,是高等动物和人类认知的基础,也是动物赖以生存和进化的关键.1949年,Hebb[22]提出著名的Hebbian突触假说,即相互连接的两个神经元在经历同步放电活动后,它们之间的突触连接就会得到增强.这种由神经活动引起的神经元之间信息传递效能增强或减弱的现象被称为神经突触可塑性.目前,神经突触可塑性被认为是学习与记忆的重要细胞学基础.1973年,Bliss等[23]提出了长时程实触增强可能是学习记忆的细胞学机制.1993年,Bear等[24]进一步发现了低频率刺激(1～3 Hz,约1 000个)可引起突触功能的LTD.海马是动物脑内与学习记忆有关的重要结构和关键部位,各种刺激信息进入海马,可使突触前膜释放递质谷氨酸,后者作用于突触后膜N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR),使突触后神经元兴奋产生LTP继而激活即刻早基因.有研究表明,在清醒大鼠海马齿状回诱导LTP可导致IEGs表达增高,IEGs再激活靶基因进而合成各种相应的蛋白质,对各种刺激做出反应.这种合成是突触可塑性亦即学习记忆的基础,也是长期记忆区别于短期记忆的关键[25,26].

2000年,Guzowski等[12]证明了 Arc/Arg3.1调节LTP的后期阶段.其通过采用 Arc/Arg3.1拮抗剂AOD注射到清醒老鼠的海马中,从而阻断 Arc/ Arg3.1 mRNA或蛋白在高频电刺激后的快速表达.这一操作在开始的4 h内对LTP没什么影响,但是随后LTP消失了,到第5 d的时候已经降到基准线了,这与电生理实验的结果相一致.相关研究表明,老鼠在完成了空间水谜宫任务后立即注射 Arc/ Arg3.1拮抗剂AOD,显示出有记忆的损伤,但是当老鼠在完成学习任务8 h后注射(此时,刺激后的Arc/Arg3.1水平已经在下降),则不存在有学习记忆缺陷.McIntyre等[21]报道在海马背侧注射拮抗剂AOD,同样也会损伤对记忆的维持.与加入拮抗剂的实验结果相一致,Arc/Arg3.1 mRNA敲除的老鼠也呈现出记忆的损伤,它们不能形成长时期的空间、恐惧和味觉记忆.Kelly等[20]的研究表明,不管是给予动物过多的训练或者是动物本身对行为任务的过慢认识都有着比对照动物更高水平的Arc/Arg3.1 mRNA表达.

3.2 学习记忆与Arc/Arg3.1表达相互影响机制

目前,并没有明确的机制来阐明学习记忆与Arc/Arg3.1的关系,但有证据表明存在一系列的与其紧密相关的作用分子.

3.2.1 学习记忆对Arc/Arg3.1基因的诱导表达.

学习记忆过程是如何诱导Arc/Arg3.1的表达,这与NMDA受体、钙离子和cAMP作用的PK A途径以及PKC途径密切相关.

(1)与NMDA受体的作用.NMDA受体通道是学习记忆过程中的关键物质[28],Arc/Arg3.1蛋白存在突触后间隙中,与NMDA受体复合物共同起作用[11,29],这使得 Arc/Arg3.1跟许多其他IEGs一样,它们的诱导表达都需要有NMDA受体的激活[9,11].

(2)与钙离子的作用.NMDA受体并不是诱导Arc/Arg3.1转录的中心机制,它仅作为钙离子的主要通道,钙离子进入突触后膜,作为第二信使激活蛋白激酶C(PKC),从而激活MAPK途径[13],加强即刻早期基因(如 Arc/Arg3.1)的转录,调控 Arc/Arg3.1基因的表达.对PC12细胞和相关的海马神经元研究表明,膜的去极化和通过电压门钙离子通道连续的钙流入诱导 Arc/Arg3.1 mRNA的合成[30].同时,研究还表明,MAPK的活性对于维持海马的LTP[31,32]和动物的学习过程起着非常重要的作用[33-35].

(3)cAMP能诱发 Arc/Arg3.1 mRNA的合成.尽管在Arc/Arg3.1的5’调节区并不包含与cAMP结合的CRE保守区序列[13],但研究表明,cAMP能诱导LTP的后期阶段的发生,并且这个过程必须依赖基因的转录[36-38].

(4)cAMP和钙离子共同通过NMDA受体诱导Arc/Arg3.1的转录.在海兔中,刺激诱导长时期cAMP表达能够加强MAPK活性以及细胞核的定位作用[39].同时,对 Arc/Arg3.1基因调控序列研究也发现,这类启动子除具有常见的TATA区之外,还含有血清应答序列(SRE)等许多保守区,其作为反式调控因子作用于Arc/Arg3.1基因,使它迅速表达.

因此,不管是PK A或者PKC途径,都能通过促进LTP的形成来诱导Arc/Arg3.1基因的表达[40,41].

3.2.2 Arc/Arg3.1的表达调节学习记忆过程.

Arc/Arg3.1的表达对学习记忆的调节可以通过调节AMPA受体的放电来实现.

2006年,Chowdhury等[42]将胞吞作用与 Arc/ Arg3.1基因建立直接的关系,通过一系列的生物化学方法证明,Arc/Arg3.1能够直接与内吞蛋白(endophilin 3)与发动蛋白(dynamin 2)相互作用,这两个蛋白都在膜通道的胞吞过程起作用.有研究发现,在脑区,AMPA受体的胞吞和胞吐作用是构成突触可塑性的基础[43],研究人员通过离体海马神经元观察到,增加AMPA受体的胞吐作用,Arc/Arg3.1基因的过表达能够下调AMPA受体(～50%)的表面表达量,同样伴随有总AMPA受体蛋白的明显丢失(～30%).在给予敲除 Arc/Arg3.1的老鼠海马神经元mEPSCs刺激,结果显示,AMPA受体的表面表达量增加,并伴随着内吞作用的降低[44].然而,有报道显示,Arc/Arg3.1的过表达能诱导AMPA受体表面表达和其介导的突触传递的降低[45].这表明 Arc/ Arg3.1是选择性地起作用,这在NMDA受体和G ABA介导的突触传递方面同样存在.早期的胞体内循环作用于LTP的稳定表达[46],同时,LTD要求有网格蛋白介导的胞吐作用[47],表明Arc/Arg3.1可以调节AMPA受体的胞吐作用和早期的胞体循环,这样, Arc/Arg3.1的消失导致后阶段的LTP/LTD损伤就不奇怪了[22,45].此外,有研究表明,AMPA受体能够锚定在突触是因为有MAG UK分子的存在,如PSD-95[48,49],如果是这种情况,那么Arc/Arg3.1的过表达还有可能是通过结合并消耗突触中的PSD-95分子,从而引起突触中AMPA受体水平的降低.这与前述的通过胞吐作用的方法是不一样的,这些不同的可能性需要更多的研究来区别.

4 展 望

学习和记忆是中枢神经系统高级活动的一种方式,是高等动物和人类认知的基础,也是动物赖以生存和进化发展的关键.目前,对学习记忆认知神经科学的研究已成为脑科学、心理学和精神病学研究的热点[50].通过原位杂交技术、Western blotting技术等研究学习记忆过程中的Arc/Arg3.1基因表达情况,可以确定不同学习记忆模型其行为最初启动的脑区以及扩散范围,促进研究方向从早期单纯研究其作为神经元活性的标记转到研究其与学习记忆的关系,这是一个很大的突破,有助于发现学习记忆过程在脑内所涉及的解剖结构,进而加强对学习记忆机理的认识.

尽管学习记忆与Arc/Arg3.1关系的研究已取得了较大的进展,但还有许多问题有待进一步阐明,最主要的是目前还不能确定一个具体的诱导途径.而从cAMP诱导Arc/Arg3.1转录机制来看,虽然确有研究表明这种诱导机制的存在,但事实是Arc/ Arg3.1的5’调节区并不包含与cAMP结合的CRE保守区序列,那么cAMP是如何与Arc/Arg3.1结合并诱导表达的仍有待进一步研究.此外,为何 Arc/ Arg3.1能选择性地控制AMPA受体的胞吐作用,而对NMDA受体却不行?如果它不是直接作用于受体,那中间都有哪些蛋白的参与呢?Arc/Arg3.1基因在LTD/LTP和突触稳态过程中起着关键的作用,这两个过程看似有着不同的机制,那么到底各自的机制是什么呢?这些都需要更多的研究来证明.当然,毋庸置疑,随着技术的不断更新和研究的不断深入,人们对学习记忆关系的认识也会愈来愈清楚和明晰.

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