女性围绝经期健康大讲堂(之四)

雌激素补充疗法的过去、现在及未来（上）

雌激素主要来源于卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。在卵泡发育过程中，先经促黄体生成激素（LH）刺激卵泡内膜分泌睾酮，再经颗粒细胞在卵泡刺激素（FSH）刺激下转化为雌二醇，即“双细胞双促性素作用模式”。此外肾上腺皮质、胎盘和雄性动物睾丸也有分泌。美国医生威尔逊（wilson）在《永恒的女性》中写道：“女性在50 岁左右的时候，会失去卵泡、卵细胞、雌激素，这是一场突如其来的灾难。但是雌激素可以拯救她们，有了雌激素，乳房和生殖器就不会萎缩，女人不会变得迟钝，不会失去魅力，她们会生活得更愉快。”

对于女性围绝经期综合征，只要补充一定量的雌激素，是完全可以很好地控制其相关症状，这就是所谓的雌激素替代疗法(雌激素补充治疗或简称激素治疗，英文缩写HRT 或RT)。因此，临床上一般使用雌激素补充（替代）疗法来治疗女性更年期综合征。有人说女性雌激素补充疗法可以使妇女留住青春，是仙方；也有人认为女性雌激素补充疗法会引起癌症，是毒药。几十年来，不同的临床观察和研究结果在影响着人们的看法，也在改变着女性雌激素补充疗法的命运。

雌激素补充疗法的诞生

自从1942 年制药业历史上的传奇性药物倍美力（Premarin）（惠氏药厂生产，一种天然结合雌激素，提取自怀孕母马尿液的雌酮）被美国FDA 批准用于治疗更年期综合征，能明显缓解妇女更年期综合征，开始了雌激素补充（替代）疗法（HRT）的传奇经历。威尔逊（wilson）的畅销书《永恒的女性》令雌激素替代疗法变得家喻户晓。全美1/3 的50 岁以上妇女均选择服用倍美力，令这款药物盘踞畅销药物排行榜长达数10 年。雌酮变成了雌激素的代名词，是为妇女驱逐“魔鬼”，带来快乐的“天使”。雌酮不仅仅用于缓解潮热的治疗，也作为雌激素替代物长期应用。

为什么几十年来女性补充的却是孕马雌酮呢？那是因为口服雌二醇不能被利用，易被肠道微生物和肝脏分解。在生育期，雌酮是雌二醇主要的氧化产物，雌酮也可以再转化成雌二醇。雌酮活性只占雌二醇活性的1/10。分子式为C18H22O2，3-羟雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，多数在肝脏和硫酸盐结合成硫酸雌酮经肾脏排出体外。E.A.Doisy与A.F.J.Butenandt 在1929 年 各 自 独立地首次从妊娠马尿中以结晶状态提制出来。

雌激素补充疗法因致癌被放弃

上世纪70 年代，倍美力经过10 多年的使用后，雌激素补充疗法受到了第一次打击。那时，临床上一般是单用雌激素（倍美力）来改善绝经的症状。但是，后来发现这一疗法会引起子宫内膜增生，使得患子宫内膜癌的风险增加。从1970年7 月至1974 年12 月，某医疗中心诊断了94 例子宫内膜腺癌。另选年龄相近和正常子宫的女性188 例（2 倍于子宫内膜腺癌患者）作对照组。据报道，94 例子宫内膜腺癌患者中，有57%的患者应用了结合性雌激素（主要是硫酸钠雌酮），而对照组中仅有15%，应用雌激素组与对照组相比，子宫内膜腺癌发生率为7.6倍，比率从应用雌激素1～4.9 年的5.6倍上升到应用雌激素7 年以上为13.9倍。于是人们开始拒绝雌激素补充疗法，HRT 出现了第一个低谷。

雌激素补充疗法迎来黄金时代

上世纪80 年代发现孕激素对子宫内膜有保护作用。降低雌激素剂量并与雌激素配伍使用孕激素便可以抵消子宫内膜癌风险。同时，一些研究显示，激素治疗对血脂和神经细胞有好处，由于多项大型流行病调查结果显示，倍美力除了可以很快地缓解月经失调、潮热、紧张焦虑、泌尿生殖道萎缩等更年期综合征典型症状，从长期来看，采用激素补充疗法的女性，其心血管病、骨质疏松、老年痴呆和肠癌的发病率也较对照组显著为低，雌激素补充治疗迎来了新的黄金时代。雌激素补充治疗演变成了雌孕激素补充治疗。结合雌激素+安宫黄体酮成为世界性的标准方案，进一步衍化为长期的激素补充基本方案。结合雌激素又很快从“魔鬼”变回成了“天使”。在欧美一些发达国家，很多的女性都在长期使用。

在所有这些可能因使用激素补充疗法而获得的长期益处中，“预防心血管病”无疑是最令人振奋的一项。考虑到心血管病是更年期女性最主要的致死因素，而又有流行病学调查结果显示雌激素确有保护心血管的益处，整个80 年代，连一向谨慎的医生也投入到向更年期女性开具雌孕激素补充治疗处方的战役中去。

▲更年期各个阶段症状示意图

雌激素补充疗法折戟沉沙

美国国立卫生研究院（NIH）于1991 年开始启动一项由心血管专家设计的，计划长达15 年的，斥资6.28 亿美元的女性健康行动（Women's Health Initiative，简称WHI）研究项目。这项被称为“航空母舰式的前瞻性临床试验”的主要目的是考察长期使用以倍美力加安宫黄体酮为标准配伍方案的雌孕激素补充治疗是否可以对心血管疾病起到一级预防作用。然而，本来意在用科学方法评判雌孕激素补充治疗的益处并制订最佳推荐方案，中期报告却显示，与安慰剂组相比，使用雌孕激素补充治疗的试验对象，其冠心病、乳腺癌、脑卒中和血栓的发病率均显著提高，导致NIH不得不于2002 年6 月紧急叫停试验。到了2002 年7 月，美国女性健康协会的一份临床报告又改变了雌激素补充疗法的命运。报告显示，长期使用雌激素会增加心脑血管疾病及乳腺癌的风险。这对于雌激素补充疗法来说无异于一个重磅炸弹，接下来又出现一个激素治疗的低潮。

当这一戏剧性的结果在新闻发布会上披露之后，迅速成为美国各大媒体的头版头条。致使雌激素补充疗法折戟沉沙，一年之间，雌激素补充治疗在美国的处方量骤减一半，而这一情形也在全球各地再现。雌激素补充治疗曾经是人见人爱、包治百病的天使之药，但一下子便成了杀人不见血的魔鬼。不只是更年期的女性不再相信它，即便是面对患者要求使用雌激素来改善更年期症状的强烈请求时，医生也因为担心风险问题而拒绝开出处方。

WHI 研究的经验教训

WHI 对雌激素补充治疗的一棍子打翻、全盘否定，认为雌激素是致癌因子，引起医学界特别是生殖内分泌专家的重视，不断对雌孕激素补充治疗的利与弊进行重新审视。在这个重新审视的过程中，对WHI 的质疑声也开始越变越大。澳大利亚亨利王子医院荣休院长、著名内分泌专家亨利·伯格（Henry Burger）尖锐而形象地对WHI 研究发起抨击，认为“这是一项在错误的时间、针对错误的对象、使用错误的药物的错误研究”。目前，通过对WHI 研究数据重新分析总结，人们逐渐认识到了WHI 研究的局限性和一些新的经验教训，主要结论如下：

雌孕激素补充治疗存在启动用药的时间窗伯格指出，参与WHI 研究的女性平均年龄为63 岁，早已过了围绝经期，且大多数人并没有需要采用雌孕激素补充治疗的适应症。在这些人中，70%的人超重或肥胖，50%的人有高血压，50%的人是烟民或有吸烟史，而在随机分组中，这些心血管病和癌症的高风险因素却没有很好地考虑在内，因此存在偏差，所有这些都会导致最终结果的不可靠。因此，WHI 研究的第一个经验教训就是雌孕激素补充治疗应该在绝经早期开始使用，这样，在动脉粥样硬化等心血管问题发生不可逆进展之前就使用雌激素阻止血脂发生异常，从而对心血管系统加以保护，雌孕激素补充治疗的的主要目的是预防，而不是治疗。目前认为，绝经10 年之内，60 岁之前开始激素补充治疗，将对预防心血管疾病和神经系统的退化性病变具有好处。

每种药物和治疗方案的研究结果不能推广到所有方案WHI 使用的口服倍美力+安宫黄体酮这一种方案与安慰剂对照，得出的结果也未必具有普遍意义；不同类型激素补充治疗及其具体治疗方案之间存在着差别，它们不一定会产生同样问题、对代谢产生同样影响，因此对于雌孕激素补充治疗不能一概而论或简单归为一类；理想情况下，每种激素补充治疗治疗药物（激素制剂）均应有详细而充分的数据资料；由于不同药物的效价、合成及组分以及给药方法之间可能存在差异，因此不能将一种产品的试验激素补充治疗结果简单推论至其他产品。

在激素补充治疗的副作用中孕激素起到关键作用WHI 提示，在无子宫的绝经后妇女中单独使用雌激素补充治疗，并不增加乳腺癌的发病率，而且在绝经早期使用，与雌孕激素联合用药相比，具有对心血管系统的更多保护作用，因此孕激素的种类和剂量成为研究的焦点。许多研究都已经表明，一些新一代的孕激素与天然激素配伍组成的激素补充治疗与传统激素补充治疗相比，可以减少水潴留并降低血压，的确可以令更年期女性额外受益。但WHI 却对这些新的进展完全视而不见。

目前，这三个结论已经成为围绝经期女性激素补充治疗领域的研究热点，绝经早期开始进行激素补充治疗，针对不同患者，采用不同方案进行个体化的用药，探究新型更加安全的雌激素补充疗法已经成为该领域的共识。