多潘立酮-卡波姆胃内黏附微丸的制备及体外评价

齐晓丹,田宝勇,曹雅培,杜秀芳,王 伟,许 祺

(1.河北医科大学药学院,河北石家庄 050017;2.河北科技大学河北省分析测试研究中心,河北石家庄 050018)

多潘立酮-卡波姆胃内黏附微丸的制备及体外评价

齐晓丹1,田宝勇2,曹雅培1,杜秀芳1,王 伟1,许 祺1

(1.河北医科大学药学院,河北石家庄 050017;2.河北科技大学河北省分析测试研究中心,河北石家庄 050018)

为制备多潘立酮胃内黏附型缓释微丸,并对其体外释放行为及体外的黏附性能进行考察,以卡波姆、羟丙基纤维素和PVP为主要黏附材料,以30%(质量分数)的NaCl水溶液作为润湿剂制备软材,采用挤出-滚圆法制备微丸。以释放度和体外的黏附性为评价指标,采用正交设计,优选出最佳处方,并进行最佳处方的验证,卡波姆、羟丙基纤维素及PVP的质量比为80∶80∶15。体外实验数据表明,多潘立酮胃内黏附型缓释微丸具有较好的黏附和缓释效果。本研究处方工艺简便,重现性良好,适合工业化生产。

挤出-滚圆法;多潘立酮;卡波姆;黏附;微丸

多潘立酮(domperidone,DM P)是外周多巴胺受体拮抗剂,主要作用于胃壁上的多巴胺受体,发挥胃动力效应[1],用于上消化道运动功能失调相关症状的对症治疗。目前,DM P临床上主要应用为普通片剂,每天需3～4次给药,这给长期用药的患者带来很大不便。DM P为弱碱,在酸性条件下有很好的溶解能力[2-3],并且口服吸收迅速,15～30 min血药浓度达峰值,表明DM P在胃内和小肠上段被吸收。将其制备成胃内黏附制剂可延长DM P在胃内的滞留时间,使DM P在胃内释药、吸收,从而能更好地发挥药效。笔者采用适于工业化生产的挤出-滚圆法制备DM P-卡波姆胃内黏附型缓释微丸,并对其体外黏附和释放性能进行了考察。

1 材料与仪器

多潘立酮(山西宝泰药业有限责任公司提供,批号为061204);微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司提供);卡波姆934P(BF Goodrich公司提供);羟丙基纤维素(HPC,上海聚豪精细化工有限公司提供);PVP(BDH Chemicals L td Poole提供)。

球形微丸造粒机(华东理工大学化工机械研究所提供);754型紫外分光光度计(上海光谱仪器有限公司提供);ZRS-8G溶出实验仪(天津天大天发科技有限公司提供);ZBS-6G智能崩解试验仪(天津大学无线电厂提供)。

2 方法与结果

2.1 多潘立酮胃内黏附缓释微丸的制备

将主药、卡波姆934P、微晶纤维素及其他辅料过80目筛,按处方配比混匀,用强电解质水溶液(质量分数为30%的NaCl溶液)为润湿剂制备软材[4-5],经挤出机筛板(孔径为0.8 mm)挤出条状物料置滚圆机内,设置滚圆转速为45 r/min,滚圆时间为10 min,使颗粒完全滚圆。将微丸于60～70℃干燥,取20～40目微丸备用。

2.2 正交设计

根据文献资料及预实验结果,选择卡波姆、HPC和PVP为考察因素,各取3个水平(见表1),按L9(34)正交试验表设计实验方案,以释放度和体外黏附性为考察指标,筛选最佳工艺条件。

表1 正交试验因素水平Tab.1 Factors and levels in orthogonal experiments

2.3 释放度测定方法的建立

2.3.1 标准曲线绘制

精密称取恒重的DM P对照品25 mg,置于50 m L量瓶中,加甲醇至刻度,制成储备液。分别精密吸取储备液0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0 m L置于50 m L量瓶中,加释放介质至刻度,于(284±1)nm处测定吸收度(X),将 X值对应质量浓度(ρ)作线性回归,并绘制标准曲线。在2.5～30μg/m L范围内得到线性关系良好的标准曲线,其回归方程为ρ=0.025 4X+0.025 5,r=0.999 6。

2.3.2 方法回收率测定

精密称取恒重的DM P对照品及相应处方量的辅料,制成高、中、低3种质量浓度的溶液,测定X值,计算平均回收率为(98.6±0.5)%(n=6)。

2.3.3 释放介质的选择

图1 离体胃黏膜黏附实验装置示意图Fig.1 Gastric mucosa in vitro adhesion test apparatus schematic

多潘立酮在酸性溶液中溶解度大,在碱性溶液中溶解度小,当溶液p H值为1.15时,其溶解度 >88.8μg/m L(质量浓度),满足漏槽条件。参阅中华人民共和国卫生部标准,选择人工胃液(1 000 mL溶液含7mL盐酸和2 g氯化钠)作为释放介质。

2.3.4 体外释放度测定

按《中华人民共和国药典》2005年版二部桨法测定方法,设定转速为100 r/min,温度为37℃,释放介质为500 m L,于1,2,4,6,8,10,12 h取样5 mL,补加等量介质,释放液经0.45 μm微孔滤膜过滤。弃初滤液,取续滤液在284 nm波长下测定其吸收度值,求得多潘立酮的质量浓度并计算累积释放度。

2.4 离体胃黏膜黏附性实验

使用改进的崩解仪进行实验[6],实验装置如图1所示。取禁食一夜的大鼠,雌雄皆可,处死取出胃,剪开,用生理盐水冲掉胃中的内容物,自贲门打开后,取2 cm ×2 cm面积的胃平铺于载玻片上固定。分别取一定处方的微球50粒,均匀撒在胃黏膜表面,水化5 min后,在37℃人工胃液中进行振荡。计数微丸在胃黏膜表面滞留的粒数,以微丸数目保留60%的滞留时间作为考察指标。

2.5 数据处理与结果分析

按表1实验安排,对所得结果进行方差分析。对正交试验结果进行分析时,采用综合评分法。设定体外释放度和黏附性考察的最理想状态各为10分,根据各处方实际结果进行评分后,将两者相加获得总得分。通过计算极差可知:因素 A的影响最大,其次是因素B,最后是因素C,即卡波姆质量 >HPC质量 >PVP质量。各因素水平较优的搭配是A3B3C1。正交试验结果见表2。

表2 正交试验结果Tab.2 Results of the o rthogonal-testmethod

图2 优选处方累积释放曲线Fig.2 In vitro release curve of the op timized formulation

2.6 验证实验

按优选的处方进行验证实验(n=3),平均累积释放率结果见图2。体外黏附性实验结果如下:15 min时,微丸释放率仍大于80%,表明处方工艺稳定可行。

3 讨 论

1)卡波姆遇水产生强烈黏性,采用挤出-滚圆法制备微丸时有很大困难,因此含有卡波姆的物料不宜用水作为润湿剂,而强电解质可克服卡波姆遇水产生的黏性。笔者采用氯化钠强电解质水溶液作为润湿剂,减少了卡波姆水化时的黏性,用挤出-滚圆法制得圆整度较好的微丸,但又不破坏卡波姆对生物黏膜的黏附性能。

2)在体外黏附性能评价实验中,多采用45°斜板法[7-8]。而在实验中发现用介质进行淋洗时,各个微丸受到的冲击力不均匀,使得方法的误差较大,重现性差。改进崩解仪法人为因素较少,系统误差小,重现性较好,因此采用改进崩解仪法进行体外黏附性实验。

3)HPC和PVP均为常用的生物黏附材料,微丸中加入HPC和PVP,与卡波姆有协同作用,可增强生物黏附性,并且制得的微丸比单独使用卡波姆制得的微丸圆整度好,表面光滑。

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Preparation of domperidone-carbopol gastric mucoadhesive pellets and in vitro evaluation

Q IXiao-dan1,TIAN Bao-yong2,CAO Ya-pei1,DU Xiu-fang1,WANGWei1,XU Qi1

(1.School of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei 050017,China;2.Hebei Research Centre of Analysis and Testing,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

To p repare gastric mucoadhesive pellets of domperidone and study the release behaviour and adhesive in vitro,carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP are used as themain adhesivematerials,30%NaCl(mass ratio)solution is used to be a wetting agent of soft wood,and extrusion-spheronization method is used to p repare pellets.Taking adhesion in vitro and sustained release behavio r of the pellets as indicato rs,through o rthogonal design,we op timized and verified the best p rescrip tion.The mass ratio of carbopol,hydroxyp ropyl cellulose(HPC)and PVP is 80∶80∶15.In vitro test data show that domperidone adhesion sustained-release pellets have good adhesion and release effect.The fo rmulation and p rocess developed in the study is convenient,repeatable and suitable for mass p roduction.

extrusion-spheronization;domperidone;carbopol;adhesion;pellets

R969.2

A

1008-1542(2011)01-0078-04

2010-09-01;

2010-11-05;责任编辑:张士莹

河北省自然科学基金青年科学基金资助项目(C201000488)

齐晓丹(1975-),女,河北石家庄人,讲师,硕士,主要从事药物剂型及分析方面的研究。

王 伟,E-mail:hbydwangwei@163.com