奈必洛尔的合成方法研究进展

田 磊陶 杰李 健

(1.南京航空航天大学材料科学与技术学院，210016；2.南京晓庄学院生物化工与环境工程学院，211171：南京)

综 述

奈必洛尔的合成方法研究进展

田 磊1陶 杰1李 健2

(1.南京航空航天大学材料科学与技术学院，210016；2.南京晓庄学院生物化工与环境工程学院，211171：南京)

叙述了目前已公开报道的5条合成奈必洛尔的路线。叙述了以对氟苯酚、消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛为原料的合成方法，其中消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲酸和消旋6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并呋喃-2-甲醛又可以以对氟苯酚为原料制得，并对各合成工艺路线优缺点进行了比较。

奈必洛尔；合成；β-受体阻滞剂

(+)-(S,R,R,R)-α,α′-亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇)，即奈必洛尔(1)，结构式为

奈必洛尔是一种选择性作用于心脏β1-肾上腺素能受体的降压药。奈必洛尔具有16种手性对映异构体，以(S,R,R,R)-1疗效最佳，临床用其盐酸盐。它具有疗效显著、服用方便、不良反应小等特点[1-2]。因此，研究和开发奈必洛尔具有重要意义。

本文简述奈必洛尔合成的最新研究进展，讨论各个路线的优缺点。

1 手性试剂催化拆分合成法

4-氟苯酚与氯仿反应得到4-氟苯甲醛，再与乙基三苯基溴化磷（C2H5PhPBr3）与叔丁醇钾发生Wittig反应得到3；3与1,2-环氧-3-环庚烯反应后，与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯 （TBSOTf）反应得到消旋-4a，用(R,R)-双四氢茚基乙烯-锆-双酚（EBTHIZr-biphenol）拆分得(R,R)-5a。5a在催化剂亚烷基钼催化下与乙烯反应得到6a，再经氯化钯催化氧化反应后用钯碳催化还原得5-氧代乙基色满7a。7a经三……