N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进*

蔡志强， 石 玉， 袁 静， 刘经国，刘金雷， 李洪明,3， 黄长江， 李祎亮

(1.天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室,天津 300193;2. 广东东阳光药业集团药物研究院,广东 广州 523871; 3.天津中医药大学 中药学院,天津 300193)

拉帕替尼(Lapatinib, Chart 1)是葛兰素史克公司研发制造的抗癌药物，于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市，商品名为泰克泊。拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性[1，2]，广泛用作治疗乳腺癌的二线药物[3，4]。其作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点[5]，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[6，7]。同时，拉帕替尼已经在中国北京、上海、广州等地区15家医院开展对晚期胃癌的临床研究。

Chart1

Scheme1

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺(1)[8]是合成拉帕替尼的重要中间体。文献方法[9]以2-氨基苄腈为原料，碘代得到2-氨基-5-碘苄腈，再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF·DMA)缩合制得N′-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的DMF·DMA，加入冰乙酸和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺进行Dimroth重排得1，收率69.6%。此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼，对环境污染较大，收率相对较低。

本文改进文献[9]方法先合成3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺，再与母核对接的策略，以2-胺基-5-碘苯甲酸(2)为起始原料，经环合、氯代、氨化、Williamson醚化反应，成功地合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型显微数字熔点仪(温度计未校正)；Bruker ARX-400NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agient1100四级杆液质联用仪(LC-MS)。

所用试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司；……