抗生素之殇

文|曹 虎

抗生素之殇

文|曹 虎

一个要消灭，一个要生存，自抗生素类药应用以来，病原菌就同人类博弈。在此消彼长的长期博弈中，病原菌越战越强，对新抗生素的耐药周期越来越短……

在人类社会的工农业生产、食品加工、环境治理、医学治疗等方面少了微生物，人类就难有作为，但是，在微生物家族中也不乏坏种，如肺鼠疫、霍乱等病原菌，曾制造了使千万人殒命的灾难。1943年以后，医学家从一些霉菌和放线菌中提取到一类杀菌物质，叫作抗生素，它们是病菌的克星。从此，抗生素成了灵丹妙药，在抗菌治疗中所向披靡。但在60多年后，很多抗生素失却了当年的雄风，成了医药学家的心头之痛。

曾经有过的辉煌

在医学昌明的当今世界，出现了不怕任何抗生素的细菌，难道抗生素的末日到了？在人类的医学史上，抗生素曾写下光彩的一页。1943年，因为青霉素代替磺胺，挽救了无数反法西斯战士的生命。在19世纪以前，如果你得了肺炎，就只有等着死神的宣判。青霉素研制并大量生产后，这种抗生素成了治疗肺炎的特效药，一针20万杀菌单位的青霉素打下去，肺炎球菌的队伍就被打得落花流水，三针打下去病菌就缴械投降。

肺结核曾是一种令人生畏的传染病，在19世纪不知有多少人被这种无情的烈性传染病夺去了宝贵的生命。1945年，特效药链霉素的问世，使肺结核不再是不治之症。此后，随着雷米封、利福平、乙胺丁醇等药物的相继合成，全球肺结核患者的人数大幅减少。接种卡介苗（BCG）可以预防肺结核，服用异烟肼使化学药物预防获得成功。异烟肼的杀菌力强、副作用小，且又十分经济，患者服用6～12个月，10年内可减少发病几率50%～60%。抗生素、卡介苗和化疗药物的问世，是人类与肺结核抗争的伟大胜利。20世纪80年代初，美国卫生官员认为20世纪末即可消灭肺结核。但始料未及的是结核菌在21世纪又卷土重来！

自然界的抗生素有一万多种，当今，科学家开发应用的抗生素有数百种，医院常用的抗生素及其变体有50～100种，它们在保护人类健康上发挥了很好的作用。特别是在19世纪中期以后的40多年中，众多的病原菌被征服。但由于人类滥用抗生素，令抗药基因不断演变，现在很多抗生素已经失去了往日的辉煌。

基因与智慧的较量

微生物是古老的生物类群、生态系统的重要成员，它们适应环境的本领很强。当环境剧变时，微生物并不是束手待毙，而是用基因突变与环境抗争。

生物与环境是统一的整体，成天生活在抗生素环境中的细菌，大部分不能存活，但总有“漏网之鱼”。侥幸存活的细菌在环境逼迫下会发生基因突变，一旦突变出抗药基因，就会绝处逢生。青霉素刚被应用于临床时，一支20万杀菌单位的粉剂就足以杀灭大部分肺炎球菌。但青霉素被大量使用了24年后，出现了不怕青霉素的肺炎球菌新种，医生在治疗肺炎时只得加大剂量，现在几百万单位的青霉素也征服不了它们。

细菌没有成型的细胞核，遗传物质是环状的质粒，悬浮于细胞质中。在细菌与细菌的接触中，一个细菌的质粒可以从菌体内出来，进入另一细菌的细胞中。这被称作质粒互换，是细菌适应环境的一种生存手段。如果这种质粒中有抗药基因，得到新质粒的细菌就如虎添翼。质粒互换加速了抗药基因的传播。科学家认为，超级细菌就是通过基因互换生成的。

一个要消灭，一个要生存，自抗生素类药应用以来，病原菌就同人类博弈。人类用科技手段不断发明新的抗菌药，病原菌则不断改变基因。在此消彼长的长期博弈中，病原菌越战越强，对新抗生素的耐药周期越来越短。有研究资料显示，红霉素耐药菌株的出现，是在抗生素使用后15年；而环丙沙星临床应用才4年，就出现了抗药菌种。在20世纪五六十年代，全世界每年死于病菌感染的约有700万人，而到1999年就上升到了2000万人。

从理论上讲，在抗药性刚露头时，研制新药或改进剂型，就能对抗抗药性。但是，一种新药从研制到临床应用，周期最短也得10年，而病菌抗药性突变周期只需2年。这就意味着医药专家再怎么努力，也赶不上病原菌突变的步子，这是一道世纪难题！

抗生素的起死回生

不断进取是科学家的天性，医药学家要同抗药性赛跑。青霉素常用的老品种有青霉素钠、青霉素钾、氨苄西林钠、阿莫西林、青霉素V钾等。为对付病菌抗药性，科学家就开发出头孢菌素，常用品种有头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢曲松钠，直到最新的碳青霉素。它们能分别抵抗不同的病菌菌株，有较好的治疗效果，是抗生素起死回生的科技之花。

为同抗药基因赛跑，医药学家一边改变药物的分子结构，以对付病原菌突变合成的酶；另一边从世界各个生态环境中，筛选新的抗生菌种。无论是赤日炎炎的热带，还是寒冷的极地；无论是大洋深处的喷口，还是地下的岩层，都有抗生素专家探求的目光。美国新泽西州默克实验室的科学家最近从取自南非的一种土壤样本中，发现了普拉特链霉菌。试验结果表明，它对一些抗药性很强的“超级细菌”有较好的抑制作用。日本研究人员新发现了加速抗生素生物合成的机制，利用这一成果，将有可能依靠转基因技术，培育出能大量生产抗生素的微生物。现在，世界各地有数以万计的抗生素专家正在加紧研究探索，新型抗生素研究常有发现。

加强对抗生素的应用管理，防止滥用，也是延长抗生素使用周期的办法。抗生素只对细菌引起的病症有效，而对因病毒感染引发的疾病来说，使用抗生素是白白浪费钱财。据最新调查结果表明，中国每年生产抗生素原料大约为21万吨，除出口约3万吨外，其余18万吨在国内使用，人均年消费量在138克左右，是美国人均使用抗生素量的10倍。上海市近五年的抽查结果发现，在40多家医院使用的各类药物中，抗菌药物的费用高居榜首，年消耗5～9亿元，约占全部药品费用的1/3。因此，加强抗生素类药物管理，减少抗生素的使用，不但能节省医疗成本，而且是提高抗生素寿命的好办法。

抗生素的药理不是直接杀死细菌，而是破坏病菌的酶系统，使它无法进行新陈代谢而消亡。细菌的抗药性，是用酶对付抗生素，破坏药物的分子结构。可以说，抗药性与反抗药性是一场化学战。如果换一种思路，绕开酶的纠结，用其他办法杀菌，不也能治疗病菌感染吗？

在自然界，从昆虫到爬行类、鸟类再到哺乳类，都能产生抗菌蛋白，这是动物先天免疫的重要方式，科学家将它们定名为抗菌肽。抗菌肽的杀菌方式与抗生素不同，它们像一个个微型钻头，在细菌的细胞壁上钻孔，直达细胞质。细胞壁上出现空洞，菌体里的物质就会发生渗漏，造成细菌大量死亡。

抗菌肽分子带正电荷，而细胞壁与细胞膜带负电荷。细菌细胞壁的负电荷比人体细胞要强得多，所以抗菌肽分子只叮咬细菌，对生物体不构成威胁。它以物理方式杀伤细菌，细菌无法用突变来对抗，也就不会产生抗药性。除非细菌改变细胞膜的组成和结构，但这对细菌来说是根本做不到的。

目前，有几种抗菌肽已开始临床试验，如短杆菌肽、多粘菌素用于制造外用软膏，来治疗用常规抗生素和常规疗法无效的皮肤感染。还有科学家试验用抗菌肽粉剂治疗肺部感染，疗效胜过青霉素，是一个很有前途的肺炎治疗方向。用抗菌肽制成片剂，对付幽门螺旋杆菌，疗效也不错，有希望成为治疗胃炎的好方法。

抗菌肽要广泛应用于临床，还有很长的路要走。首先，必须弄清抗菌肽的毒性有多大，不同人群使用的安全剂量是多少，用什么剂型最好，药物怎样配方等难题。其次，人体内的蛋白酶，尤其是胰蛋白酶对肽的降解，会大大降低抗菌肽的功效，也得找出解决的办法。难题虽然不少，但医药学家初步试验的结果和数据表明，抗菌肽也许是取代抗生素的大有前途的新药，是对付病菌抗药性的有效武器。