鬼臼毒素衍生物的构效关系分析及相关新药的研发思路

张仕金， 朱 雄， 徐云根*

(1.中国药科大学药物化学教研室，江苏 南京210009;2.中国药科大学医药化工研究所，江苏南京210009)

鬼臼毒素(podophyllotoxin，1)来源于盾叶鬼臼(podophyllum)的根茎提取物，早在19世纪初就被用于催吐、导泻和驱虫。研究表明:盾叶鬼臼具有抗有丝分裂活性，鬼臼毒素便是其抗有丝分裂的活性成分(Imbert，Biochimie，1998年)，且其抗有丝分裂机制与秋水仙碱类似，即通过与微管蛋白结合进而阻止微管蛋白聚合形成微管。然而，鬼臼毒素的水溶性差，生物利用度低，限制了其作为抗肿瘤药物的应用。为了提高其生物利用度，山德士公司的研究人员在对强心苷化合物洋地黄和糖苷配基化合物毒毛旋花子的研究基础上，确立了开发鬼臼毒素糖苷衍生物的研究思路，合成了一系列鬼臼毒素糖苷衍生物。其中，依托泊苷(etoposide，2)、替尼泊苷(teniposide，3)和依托泊苷磷酸盐(etopophos，4)已在临床上用于治疗小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等，并显现出良好的疗效，而依托泊苷更已成为肿瘤的一线治疗药物，常与其他抗肿瘤药物联合治疗各种癌症，如与贝伐单抗联用于恶性胶质瘤，与氯法拉滨和环磷酰胺联用于血液系统恶性肿瘤，或与长春新碱、阿霉素和地塞米松联合治疗卡波西肉瘤［1-3］。与依托泊苷相比，依托泊苷磷酸盐临床疗效更持久，水溶性更佳。由于糖基侧链的引入，依托泊苷的作用机制发生变化，其主要通过与拓扑异构酶Ⅱ结合，进而阻止了完整DNA链的形成，在细胞分裂S期和G2期阻止细胞的形成，从而发挥抗肿瘤作用。……