中西医结合治疗肝炎相关性再生障碍性贫血两例

陈 斌 黄育华

1.湖北省中医院血液科 (湖北武汉，430061) 2.湖北省中医院肝病科

1 病例

病例1，患者，尹某某，女性，17岁。2010年11月8日因食欲差，乏力，尿黄，在当地医院感染科住院。入院时实验室检查:肝功能:ALT 1064 U/L，AST 986 U/L，TBil 46.7μmol/L;血常规:WBC(白细胞)3.6×109/L，RBC(红细胞)3.53×1012/L，HGB(血红蛋白)110g/L，PLT(血小板)119×109/L;甲、乙、丙、戊型肝炎病毒及EB病毒标志物均阴性。入院后给予护肝、降酶及对症支持治疗，半月后患者出现发热，体温最高达39.6°C，轻度咽痛，无咳嗽流涕。查血常规:WBC 1.2×109/L，GRAN(粒细胞)0.45×109/L，RBC 2.25×1012/L，HGB 61g/L，PLT 23×109g/L;肝功能较入院前有所恢复。遂转至血液科，查网织红细胞计数0.3%，抗可溶性抗原抗体 (ENA全套)、ANA(抗核抗体)、ANCA(抗中性粒细胞胞浆抗体)、直接抗人球蛋白试验均阴性。胸部正位片、肝胆脾CT未见明显异常。骨髓细胞学检查示:三系增生减低，脂肪细胞多;骨髓病理检查示骨髓增生重度减低，以脂肪组织细胞为主。诊断为“肝炎相关性再生障碍性贫血”，予以美卓乐48mg/次，口服，1次/d;丙种球蛋白10g/次，静脉滴注，1次/d;重组人红细胞生成素 (益比奥)1万单位/次，皮下注射，1次/d;重组人粒细胞集落刺激因子 (瑞白)300μg/次，皮下注射，1次/d，抗感染等支持治疗7天，患者热退，复查血常规WBC 2.1×109/L，GRAN 0.8×109/L，RBC 2.31×1012/L，HGB 28g/L，PLT 2.1×109/L，美卓乐减量，半月后停用出院。为求中医治疗于2011年2月6日来我院门诊就诊，就诊时患者诉头晕、乏力，面色萎黄，咽痛不适，食欲一般，无活动性出血表现，舌体偏瘦，舌质淡红，苔薄白，脉细数，查血常规:WBC 2.2×109/L，GRAN 0.81×109/L，RBC 2.35×1012/L，HGB 62g/L，PLT 2.32×109/L。中医诊断:髓劳，证型:气阴两虚，余毒未清;西医诊断:肝炎相关性再生障碍性贫血。治拟益气养阴、清热解毒，以太子参、黄芪各20g，沙参、女贞子、旱莲草、生地黄、山茱萸、山药、大青叶各15g，麦冬、丹皮、连翘、蒲黄炭各12g，仙鹤草24g，贯众、玉蝴蝶各10g为基本方加减，1剂/d，水煎服，3次/d，每月复查血常规、肝功能。坚持治疗1年多，血象三系均呈上升趋势，肝功能逐渐正常。2012年1月复查血常规正常，遂停服中药。

病例2，患者，李某某，男性，47岁。2011年6月12日因恶心、乏力、头晕，就诊于当地医院，查肝功能:ALT 573 U/L，AST 266 U/L，TBil 39.5μmol/L。抗-HCV 阳性，HCV RNA定量6.8×103copies/ml，抗-HAV、HBV-M、抗-HEV均阴性。血常规:WBC 3.2×109/L，GRAN 1.4×109/L，RBC 2.39×1012/L，HGB 98g/L，PLT 81×109/L。予以护肝、降酶等对症治疗，同时予以派罗欣180μg/次，皮下注射，1次/周。2011年8月16日患者出现发热、牙龈出血、皮肤紫癜、头晕、乏力加重，复查 ALT 173U/L，AST 59U/L，TBil 27.5μmol/L;WBC 1.7 ×109/L，GRAN 0.42 ×109/L，RBC 1.95×1012/L，HGB 42g/L，PLT 6×109/L，17日遂转至血液科。查体:重度贫血貌，双下肢可见散在出血点，巩膜轻度黄染，口腔可见血痂，浅表淋巴结未及肿大，肝脾肋下未及。实验室检查:网织红细胞计数0.1%;骨髓细胞学检查示骨髓增生减低，脂肪细胞多;骨髓病理检查示:骨髓增生减低，脂肪组织细胞增多。诊断为“肝炎相关性再生障碍性贫血，慢性丙型肝炎”，予以输注红细胞、血小板、重组人粒细胞集落刺激因子 (瑞白)、重组人红细胞生成素 (益比奥)、抗感染等对症治疗1周，患者热退。遂停用抗感染治疗，患者每周输注红细胞2U，1月后患者症状有所好转出院，但仍感头晕、乏力。出院前查血常规示WBC 2.21×109/L，GRAN 0.9×109/L，RBC 2.24×1012/L，HGB 56g/L，PLT 10×109/L。2011年9月20日来我院门诊就诊，就诊时患者诉纳食差，偶有恶心，胸胁胀闷，大便时干时稀，舌质淡，苔白微腻，脉弦细。中医诊断:髓劳，证型:脾肾亏虚，肝郁湿滞。治拟健脾益肾、疏肝化湿，以党参24g，黄芪30g，炒白术、山药各20g，茯苓、扁豆、白花蛇舌草各15g，柴胡、郁金、菟丝子、补骨脂各12g，砂仁5g，焦三仙10g为基本方加减治疗，14剂，1剂/d，水煎服，3次/d，同时予以益比奥1万单位，皮下注射，2次/周。二诊患者诉食欲较前好转，仍有头晕、乏力、间断牙龈出血，无恶心、胸胁胀闷不适，大便正常，舌质淡，苔薄白，脉弦细。查血常规示 WBC 2.3×109/L，GRAN 0.91×109/L，RBC 2.57×1012/L，HGB 63g/L，PLT 17×109/L。上方去柴胡、砂仁、焦三仙，加鹿角胶10g、仙鹤草24g、仙灵脾、枸杞子各12g，14剂，每周输注红细胞1U。半个月后每月输注红细胞2U，血小板1人份，单用中药治疗，上方随症加减。2011年11月复查血常规示WBC 2.8×109/L，GRAN 0.87×109/L，RBC 3.31×1012/L，HGB 87g/L，PLT 18.6×109/L，遂停止输血治疗。2012年2月复查血常规示WBC 3.5×109/L，GRAN 1.34×109/L，RBC 3.48×1012/L，HGB 107g/L，PLT 43×109/L，遂停服中药。2012年7月复查血常规示 WBC 3.1×109/L，GRAN 1.2×109/L，RBC 3.42×1012/L，HGB 95g/L，PLT 21×109/L，肝肾功能正常。

2 讨论

肝炎相关性再生障碍性贫血 (HAAA)是一种发生在急性或慢性肝炎后期，以外周全血细胞减少、骨髓三系细胞增生低下，临床以贫血、出血、感染为特征的重症疾病［1］。1955年Lorenz和Quaiser首次报道了肝炎的相关性再生障碍性贫血，发病率极低，属少见性疾病，占再生障碍性贫血患者的3.2%［2］，80% ～90%发生于肝炎发病1年内，病情凶险，预后差。再生障碍性贫血的病因目前肯定的有化学因素、物理因素和生物因素 (包括病毒性肝炎和严重感染)，约半数以上的患者找不到明确的病因［3］。HAAA其发病机制尚不十分清楚，可能与下面多种因素有关:①病毒对造血干细胞的直接抑制作用;②病毒介导的自身免疫异常或产生干细胞抗体;③肝炎病毒损伤造血微环境，导致骨髓基质细胞活性及促造血细胞生长因子的基因损伤;④肝炎后肝脏降解骨髓毒素的能力受损，使骨髓对某些药物及化学物质损伤的敏感性增加，造血功能受抑制;⑤肝炎病毒导致细胞凋亡相关基因激活及激酶功能紊乱［4］。

HAAA多发生于肝炎恢复期，分为急性和慢性两型。急性型居多数，起病急，肝炎和再生障碍性贫血发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再生障碍性贫血病情重，生存期短，发病年龄轻。本病预后差，部分患者因病情急剧进展而死亡，病死率高，多死于出血和感染［5］。慢性型属少数，大多在慢性乙型或丙型肝炎的基础上发病。虽然HAAA临床类型及严重程度与肝炎严重程度间并无明确相关性，但HAAA程度直接预示患者的预后。目前引起再生障碍性贫血的肝炎类型尚未定论，以未分型急性黄疸型肝炎居多。病例1为急性黄疸型肝炎发病1月之内，病例2为慢性丙型肝炎病情发作2月之内，HAAA均表现为急性型，随着肝炎的好转，而血液系统三系逐渐减少，再生障碍性贫血病情逐渐加重。

典型的HAAA患者通常急性肝炎2～3月后发生严重的再障，再障如果不治疗通常致命。相关的肝炎临床表现为轻度、一过性、爆发性、慢性，好发于年轻男性。HAAA可有多种临床表现［6］:①继发性血小板减少的出血;②进行性贫血引发的疲劳和皮肤黏膜苍白;③继发于嗜中性粒细胞减少的感染、发热、黏膜溃疡;④细菌感染包括脓毒血症、肺炎、膀胱炎;⑤侵入性真菌感染是常见的死因，特别是那些长期、严重的中性粒细胞减少的患者。病例1表现为继发于嗜中性粒细胞减少的感染、发热、轻度咽痛。病例2表现为继发性血小板减少的牙龈出血、皮肤紫癜、口腔血痂，进行性贫血引发的疲劳和皮肤黏膜苍白。HAAA的诊断依赖于肝炎病史和血常规，最终明确诊断需结合骨髓穿刺细胞学检查，依靠患者有无骨髓造血功能衰竭的表现，如全血细胞计数减少;骨髓细胞学检查提供可靠诊断依据，表现为红细胞、白细胞和巨核细胞的前体细胞严重减少;骨髓基质主要是脂肪细胞，残余少量正常形态造血细胞;骨髓无恶性浸润、纤维化及巨幼细胞造血［6］。

该病需加强支持治疗，如:加强输血支持，治疗各种可能的感染并发症，预防巨细胞病毒的感染。同胞间的人类白细胞抗原匹配的造血干细胞移植应作为HAAA的第一线治疗手段，且年龄可适当放宽。肝功能异常不影响移植成功率。在无条件进行移植的患者建议使用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白、环孢菌素等免疫抑制剂加强免疫抑制治疗，而大剂量的环磷酰胺以及非同胞间人类白细胞抗原匹配的造血干细胞移植作为第三线治疗。

两例患者给我们的启示是，肝炎患者需密切观察血常规的变化，特别是肝炎病毒原因未明的患者，病程中需密切注意患者有无继发于血小板减少的出血，进行性的贫血引发的疲劳和皮肤黏膜苍白以及继发于嗜中性白血球减少的感染、发热、黏膜溃疡。对血常规明显变化的患者及时做骨髓活检，为诊断提供可靠依据，避免误诊、漏诊，及早进行治疗。两例患者均先在感染科就诊治疗，动态对血常规进行了检查，出现血液系统三系减少后，均及时转到血液专科进行相对系统规范的治疗。两例患者均在常规西药治疗的基础上，给予了中药治疗，发挥中西医各自的优势，取得了较好的疗效。中医认为脾肾亏虚，肝失疏泄是本病发病的内因，湿热毒邪内侵是主要的外因，故在治疗上宜益气养阴，疏肝健脾益肾，解毒化湿。病例1为年青女性患者，因外感邪毒导致气阴两虚，故在“益气养阴，健脾益肾”的基础上，加用大青叶、连翘、贯众以清热解毒。病例2为中年男性患者，就诊时诉纳食差，偶有恶心，胸胁胀闷，舌质淡，苔白微腻，脉弦细，为肝气横逆犯胃的表现，故治疗上以“疏肝健脾和胃”为主;二诊时患者肝气得舒、胃气得降，故诸症缓解，遂去柴胡之类，而加用枸杞、鹿角胶、仙灵脾，以补益肾阳，缘肾中阳气为一身阳气之本，大病之后阳气亏耗，且男子“五八，肾气衰……六八，阳气衰竭于上”，故需固护其阳气。两例患者均是扶正驱邪，以达气血调和、阴平阳秘的目的。

［1］LU J，YOUNG NS，BROWN KE，et al.AnalAnalysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia［J］.Blood，2004，103(12):4588-4593.

［2］陈灏珠.实用内科学［M］.第11版.北京:人民卫生出版社，2001:719.

［3］叶任高，陆再英.内科学［M］.第五版.北京:人民卫生出版社.2002:599.

［4］丁明权，何登明，伊庆强.病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血两例［J］.实用医学杂志，2009，26(10):93.

［5］蒋雪花，韩丽红.急性黄疸型肝炎患者并发再生障碍性贫血1例［J］.实用肝脏病杂志，2006，9(3):150.

［6］胡晨波，李仲平，陈秀红，等.非甲-戊型肝炎相关性再生障碍性贫血1例 ［J］.肝脏，2011，16(4):360.