醛糖还原酶与炎症性疾病

李增玉 张焕萍

1.山西医科大学，山西太原 030001；2.山西医科大学第一临床医学院呼吸内科，山西太原 030001

醛糖还原酶与炎症性疾病

李增玉1张焕萍2▲

1.山西医科大学，山西太原 030001；2.山西医科大学第一临床医学院呼吸内科，山西太原 030001

醛糖还原酶是多元醇通路的关键限速酶，以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）为辅酶催化醛类或酮类物质还原为相应的醇，广泛存在于肾、肾上腺、睾丸、血管、胎盘、晶状体、视网膜、神经、心脏、脑、骨骼肌、肝等组织中。醛糖还原酶是脂质过氧化过程中产生醛类谷胱甘肽-醛聚合物解毒所必须的酶。醛糖还原酶除参与继发性糖尿病并发症外，还参与心血管疾病、肿瘤、败血症、葡萄膜炎及哮喘的气道炎症过程。

醛糖还原酶；醛糖还原酶抑制剂；炎症；疾病

▲通讯作者

醛糖还原酶属于醛酮还原酶超家族成员之一，是多元醇通路的关键限速酶，以烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）为辅酶催化醛类或酮类物质还原为相应的醇。于1956年Hers首次发现，精液中的果糖来源于多元醇通路，在精囊中通过醛糖还原酶催化葡萄糖产生果糖为精子提供能量[1]。醛糖还原酶广泛存在于肾、肾上腺、睾丸、血管、胎盘、晶状体、视网膜、神经、心脏、脑、骨骼肌、肝等组织中[2-3]。近年研究发现醛糖还原酶在多种炎症性疾病的发生、发展中发挥重要作用。

1 醛糖还原酶的功能

1.1 参与葡萄糖代谢

醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶，血糖正常时，大部分葡萄糖被磷酸化，然后通过三羧酸循环和糖酵解途径来提供人体活动所需的能量，仅有不到3%的非磷酸化葡萄糖进入多元醇代谢通路。

1.2 参与脂质过氧化

最近的研究表明，醛糖还原酶的生理功能并非仅限于葡萄糖的代谢。醛糖还原酶可能是脂质醛的一个重要代谢途径，其Km值在微摩尔范围。疏水性醛很可能是其首选的生理底物。疏水内源性醛最明显的来源是脂质过氧化。进一步的研究表明，醛的谷胱甘肽化合物如谷胱甘肽-羟壬醛和谷胱甘肽-丙烯醛是醛糖还原酶的最佳底物[4]。在体外和体内醛糖还原酶都可催化还原脂质醛及其谷胱甘肽代谢产物[5]。这些研究表明，醛糖还原酶是脂质过氧化过程中产生醛类谷胱甘肽-醛聚合物解毒所必须的酶。醛糖还原酶除了还原脂质过氧化衍生醛，可以还原磷脂醛、类固醇等[5]。

1.3 抗氧化作用

研究发现暴露于4-羟壬醛的血管平滑肌细胞（VSMC）其醛糖还原酶的表达上调，支持醛糖还原酶有抗氧化作用[5]。醛糖还原酶高效催化脂质醛和谷胱甘肽聚合物的还原反应，表明这种酶可以作为一种抗氧化剂，保护DNA损伤，并介导细胞因子和生长激素信号[6-7]。此外，醛糖还原酶基因启动子部位存在着转录因子NF-κB的结合位点，进一步支持醛糖还原酶可能是抗氧化防御系统一个重要的组成部分的观点。研究表明，醛糖还原酶是一种氧化反应蛋白，暴露于氧化应激、生长因子、细胞因子时出现高表达并参与细胞的氧化还原信号转导[5]。

1.4 促进细胞增殖

研究表明，醛糖还原酶抑制剂可抑制高血糖引起的血管平滑肌细胞增殖，表明醛糖还原酶有促有丝分裂的作用[5]。醛糖还原酶除了促进血管平滑肌细胞增殖外，还可以促进肾脏系膜细胞的增殖[8]，改善内皮细胞功能，提示醛糖还原酶可能在增殖性疾病及心血管疾病中起一定作用。

1.5 参与炎症反应

由NF-κB转录的炎性细胞因子、生长因子、趋化因子导致炎症反应，炎症反应过程中这些炎性标志物升高。研究发现醛糖还原酶抑制剂可防止细胞因子、生长因子、高血糖、LPS诱导的细胞毒信号以及在各种培养细胞中炎性标志物表达[9-11]。醛糖还原酶抑制剂阻断通过细胞因子、生长因子和内毒素诱导的依赖NF-κB炎症信号，表明醛糖还原酶可能参与炎症反应[12]。

2 醛糖还原酶与相关疾病

2.1 醛糖还原酶与心血管疾病

越来越多的证据表明：多种存在氧化应激的心血管疾病如动脉粥样硬化、心肌缺血、血管再狭窄、心力衰竭和血管炎等都有醛糖还原酶的参与。研究认为，4-羟壬醛（4-HNE）是脂质过氧化产物之一，参与多种氧化应激性疾病的发生，是醛糖还原酶的最适底物[13]。醛糖还原酶可能通过催化有毒的醛类物质还原为无毒的醇从而发挥抗氧化应激的作用，4-HNE可以诱导醛糖还原酶的表达增加[14]。

2.2 醛糖还原酶与肠道疾病

研究发现在许多人类癌症中醛糖还原酶过表达。结肠癌是世界癌症死亡的主要原因之一，炎症是罪魁祸首。事实上，伴有炎症性疾病的患者，如炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病发展为大肠癌的风险增加。研究表明，醛糖还原酶抑制剂可以阻止在体外以及在裸鼠体内结肠癌细胞生长[15]。另外，在化学诱导小鼠结肠肿瘤模型中，抑制或消融的醛糖还原酶基因（醛糖还原酶基因敲除的小鼠）防止氧化偶氮甲烷致异常隐窝灶形成[16]。

2.3 醛糖还原酶与败血症

败血症是由于严重的细菌感染引起的炎症反应失控，导致组织功能障碍和损伤，破坏性全身炎症反应，常导致多器官衰竭和死亡。研究表明醛糖还原酶抑制剂可防止革兰氏阴性细菌内毒素败血症、脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞炎症信号，表明醛糖还原酶抑制剂可以防止败血症。有研究表明，醛糖还原酶抑制剂可以防止内毒素引起的小鼠心功能不全、心肌病。醛糖还原酶抑制剂降低小鼠的死亡率与内毒素血症相关。最近有关盲肠结扎和穿孔的小鼠模型研究发现抑制醛糖还原酶可预防在小鼠体内的多种细菌败血症[17]。

2.4 醛糖还原酶与气道炎症

醛糖还原酶抑制剂可抑制过敏原诱导小鼠哮喘模型的气道炎症，进一步肯定了醛糖还原酶抑制剂的抗炎作用。研究发现通过IL-13诱导离体人类小气道上皮细胞发生杯状细胞化生，抑制醛糖还原酶可以显著抑制这一过程[18]；此外醛糖还原酶抑制剂还可抑制豚草属花粉诱导的大鼠气道上皮杯状细胞化生；醛糖还原酶基因敲除的大鼠可耐受变应原，在很大程度上减轻了变应原诱导的肺部炎症改变[19]。目前醛糖还原酶在哮喘的气道炎症方面研究较少。

2.5 醛糖还原酶与眼部炎症性疾病

已经发现采用内毒素诱导大鼠葡萄膜炎，醛糖还原酶抑制剂可以防止眼炎及并发症，表明醛糖还原酶抑制剂可用于防治葡萄膜炎及其相关并发症[20]。

3 展望

研究者发现醛糖还原酶抑制剂可阻止动物模型动脉硬化、心瓣膜术后再狭窄、糖尿病心肌病的发生[7]。醛糖还原酶还参与各种炎症疾病，因此醛糖还原酶抑制剂也可作为抗炎药物得到发展。目前几种醛糖还原酶抑制剂已在美国进行临床试验，而日本等国家已在临床使用醛糖还原酶抑制剂依帕司他[19]。除糖尿病外，醛糖还原酶抑制剂还可用于抑制炎症性疾病如预防包括哮喘、结肠癌、脓毒症，可以乐观地预见在不久的将来醛糖还原酶抑制剂可以使更多患者受益。

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Aldose reductase and inflammatory diseases

LI Zengyu1ZHANG Huanping2▲

1.Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China;2.Department of Respiration,First Affiliate Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Aldose reductase is the key rate-limiting enzyme of the polyol pathway,and revert aldehydes or ketones to the corresponding alcohol by nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)as catalytic coenzyme.Aldose reductase widely present in the kidney,adrenal gland,testes,blood,placental,lens,retina,nerves,heart,brain,skeletal muscle,liver and other tissues.It's a necessary detoxification enzyme that connected with the aldehyde-glutathione formaldehyde polymer in the process of lipid peroxidation.And that it is not only related to secondary diabetic complications,but also involved in cardiovascular diseases,cancer,sepsis,uveitis and airway inflammation in asthma.

Aldose reductase;Aldose reductase inhibitors;Inflammation;Disease

R34

A

1674-4721（2012）06（a）-0017-02

2012-03-15 本文编辑：陈 俊）