动物干扰素的研究进展

王 照，王 磊，李天松，王胜乐，王铁锋，高玉伟，黄 耕，王铁成，杨松涛，王化磊，夏咸柱

（1.吉林农业大学，吉林长春 130118；2.军事医学科学院军事兽医研究所，吉林长春 130122；3.吉林省地方病地防治研究所，吉林白城 137000；4.白城师范学院，吉林白城 137000）

自从1957年干扰素被发现以来，有关干扰素的研究投入正在不断加大[1]。正是因为它的抗肿瘤和抗病毒能力，科研工作者将攻克很多疑难绝症的希望放在了干扰素上。1980年国际干扰素委员会定义了干扰素：干扰素是一类在同种细胞上具有抗病毒活性的蛋白质，其活性的发挥又受细胞基因组的调节和控制，涉及RNA和蛋白质的合成。由此，很多科研人员在干扰素作用机理、功能结构和医疗用方面对干扰素展开了长期深入的研究，尤其是现代生物学各种实验技术的建立，使得对干扰素的研究更深更广。很多科研工作将干扰素的研究侧重点放在了人干扰素中，目前人干扰素的临床医用制剂也在陆续投入使用，对于动物干扰素的研究和临床医用制剂的开发研制还处于相对缓慢的状态，本文就动物干扰素的研究现状做了详细的概述，以期望为动物干扰素的研究提供帮助。

1 动物干扰素的分类

动物干扰素的分类鉴定工作主要在哺乳动物中展开，目前按国际标准已经得到三大类干扰素，每一类干扰素有不同型，每一型又可被分成不同的亚型，其中Ⅰ类干扰素（IFN-Ⅰ）包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-τ、IFN-δ、IFN-κ、人IFN-ε、IFN-ζ，其中IFN-τ发现于反刍动物滋养层[2]，IFN-δ发现于猪孕体的滋养外胚叶[3]；Ⅱ类干扰素（IFN-Ⅱ）中只包括IFN-γ，它的主要作用是激活巨噬细胞的杀灭微生物的作用[4]；Ⅲ类干扰素（IFN-Ⅲ）指IFN-λ，分IFN-λ-1，2和3三个亚型，也称为IL-28A，IL-28B和IL-29，与IFN-Ⅰ相似，IFN-Ⅲ主要在对病毒的自然免疫中在为数不多的几种细胞中起作用[5]。

2 动物干扰素的差异性

动物干扰素在分类上虽然大体上分为三大类，但是与人干扰素不同，动物种类多，而在不同动物中得到的干扰素其在基因序列上有较大差异，例如：国内夏春、汪明等[6]研究发现犬IFN-α与猪、猫和鸡干扰素同源性均低于30%，提示我们，对于动物干扰素的研究工作需要具体到种属上，同时也提示我们，动物在不同条件下经过长期的进化，形成了每种动物独特的生理特性，这是导致动物干扰素种间差异较大的一个原因，而随着多种动物类似的饲养管理模式和动物的继续进化，动物干扰素在结构和功能上可能也会有所改变，抓住这种进化规律，打破动物干扰素种间差异也将成为可能。

3 动物干扰素的作用机制

干扰素在动物机体内的表达受基因的调控，动物细胞由于病毒或非病毒性诱生剂作用后，便可解除干扰素基因抑制物的作用，使基因得以表达，合成干扰素[7]。合成的干扰素再与特异的细胞受体结合，通过细胞因子的信号传递从而使细胞相应基因激活，产生的作用主要表现在三个方面：（1）抗病毒作用，主要是通过间接作用诱发多种蛋白因子ADAR、PKR、MX、OAS、RNaseL等发挥抑制病毒翻译、降解病毒RNA、抑制病毒复制和病毒外壳形成来实现抗病毒作用[8]；（2）抗细胞增殖作用，可调节增加MHC的表达，激活NK细胞和T细胞，抑制肿瘤细胞血管的生成，从而起到抗肿瘤细胞分化增殖的作用[9]；（3）免疫调节作用，可增强免疫球蛋白IgG的受体表达激活并加强巨噬细胞的吞噬作用，及T细胞、B细胞的激活作用，也可增殖NK细胞，提高动物机体的天然免疫系统的免疫作用。

4 动物干扰素的基因工程研究

基因工程改造和生产干扰素是现在研究的一个重点，由于动物干扰素直接生产成本高、种间差异大和干扰素在动物体内不能长期稳定存在等原因，需要对其进行基因工程生产和改造，另外，干扰素动物分泌量低，所以研究利用基因工程方法，大批量制备高效高纯的干扰素也是研究方向之一。现在国际上大部分采用酵母等真核生物细胞作为干扰素的表达系统[10]，从理论上说更加接近于实际临床动物中的应用，国内目前还主要采用大肠杆菌、乳酸菌等原核生物细胞作为干扰素的表达系统和生物发酵器[11]。

5 动物干扰素的临床应用

现在动物干扰素在兽医临床上的应用还处于初级阶段，只用于一些常见的难以治愈的病毒性传染病，一般用于紧急应急，当接种某一疫苗后而免疫效力还未产生的一段时间内，辅助接种干扰素会起到紧急防治病毒性传染病的效果[12]。在临床应用性研究方面，国内外主要致力于提高干扰素效率、延长干扰素机体内半衰期和扩大动物干扰素的效力范围。现在应用最多的是猪干扰素制剂，可是有研究表明猪干扰素制剂在对禽类、犬类疾病时效果并不理想，尤其是对犬类疾病时完全无效[13]，而对于犬干扰素，由于专利的申请，限制了犬干扰素医药制剂的研发[14]，而随着犬类动物在人类生活中越来越重要的作用，加速研发犬干扰素医药制剂，更好的防治犬类疾病已经成为研究的重点方向之一，可见动物种间差异对干扰素应用方面带来的影响较大[15]。为了提高干扰素效率、延长半衰期，很多学者尝试通过不同的方法进行研究，除基因工程改造外，还有学者通过设计新的干扰素载体来进行干扰素体内保护，使其作用效力更加稳定持久，其中日本学者研发的长效淋巴细胞样干扰素皮下应用剂型干扰素制剂就得到了很好的效果[16]。为了扩大干扰素的效力范围，科研工作还在向着研究不同种属动物干扰素间结构、功能及调控因素等方面的关系，力求找到所有动物干扰素的共同点，加以利用开发，争取制备出新型的广谱、高效干扰素临床医用制剂。

6 展望

动物干扰素的临床使用率和医药制剂的研发工作要远远落后于人干扰素的应用和研究，这可能和几个方面有关系：一是成本问题，高纯高效的干扰素制剂其成本较高，对于基层的畜牧业生产者是较重的经济负担；二是干扰素药效持久性问题，干扰素属公泌蛋白，摄入动物机体后，短时间内易被消化降解，造成干扰素的全部疗效还没有发挥出来就已经失效浪费，达不到预期的效果；三是种间差异的限制，研究表明干扰素在同源性方面，不同的动物种间差异较大，而市场上的动物干扰素制剂种类很少，主要是猪、牛干扰素最常见，从而对动物疾病的对种对症治疗带来了限制；四是目前市场上常用的基因工程干扰素医药制剂，虽然在对病毒效价、药力持久性方面都有所改良，但是有资料显示，基因工程干扰素较天然型干扰素更易引发动物机体的抗干扰素中和抗体，从而使干扰素失效，为今后疾病的防治带来困难。所以，应对这些问题，科研工作者对降低干扰素医用成本、延长干扰素动物体内半衰期、开发更多种动物干扰素医药制剂、减少动物抗干扰素中和抗体产生机率方面的研究应该加大力度。

干扰素在肿瘤、病毒等疾病的防治方面，已经显示出了其独有的优越性，而随着干扰素研究工作的深入，人们发现干扰素在治疗范围、用药量、动物体内半衰期、动物种间差异等方面都有待进一步研究。对于干扰素未来的研究，越来越多的研究者提出应用基因重组等生物工程方法，对干扰素蛋白进行改造，所制备出来的基因工程干扰素有望解决干扰素应用方面的问题，也有学者就干扰素的诱生表达系统进行着改良研究，力求建立一种能够更加高效、稳定表达制备干扰素的系统，为今后干扰素人医、兽医方面医药制剂的深入研究和广泛使用奠定基础，为从根本上防治生物重大疾病带来了希望。

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