针对Abl-T315I突变的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的研究进展

李婉贞，薛晓文

中国药科大学 药物化学教研室，南京 210009

随着2001年美国FDA批准的第一个治疗慢性粒细胞白血病 （chronic myelocytic leukemia，CML）的 Bcr-Abl（Abelson proto-oncogene/breakpoint cluster region）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的出现，寻找小分子化合物抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶以治疗CML逐渐成为人们关注的热点。然而，随着临床应用的增加，部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药性的产生主要与Bcr-Abl激酶的突变有关，目前已证实的Bcr-Abl突变有15种，包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I等在内，其中以T315I在突变中占的比重最大，达20%的耐药程度，且耐药程度最高。T315I突变直接影响与伊马替尼的结合，而不显著影响与ATP的结合。该突变主要是由较大的疏水性的异亮氨酸 （Ile）替代了Abl激酶315位的苏氨酸（Thr）造成的，它消除了抑制剂与激酶高亲和力的结合所需要的氢键，并且在空间上阻碍伊马替尼与ATP结合位点的结合[1]。为克服伊马替尼的耐药问题，新的、更为强效的第二代TKI达沙替尼（Dasatinib）和尼罗替尼（Nilotinib）应运而生，这两种药物能克服大部分突变产生的耐药性，但仍不能有效抑制T315I突变。随后开发的一系列药物如伯舒替尼（Bosutinib）、巴菲替尼（Bafetinib）、塞卡替尼（Saracatinib）等也都对该突变束手无策[2]。更糟糕的是，如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等第二代TKI，T315I突变所占的比例会进一步增加。因此，开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫。本文拟就目前正在开发中的对T315I突变具有抑制活性的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂进行综述。

1 ATP竞争性抑制剂

1.1 VX-680（MK-0457）（1）

VX-680（MK-0457）是由默克公司（Merck）和维泰士公司（Vertex）共同研发的一种小分子极光激酶、JAK-2以及FLT3（fms-related tyrosine kinase 3）的多重抑制剂，能够阻断细胞周期而引起不同类型的肿瘤细胞的凋亡。……