前列地尔注射液治疗缺血性脑卒中的疗效和安全性Meta分析

刘 琳，霍墨菲，孙瑞华，王媛媛

缺血性脑卒中（ischemic stroke）是神经内科的常见病、多发病，在脑血管病中最为常见，是因脑血液供应障碍引起脑组织缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化［1］。近年来随着高脂血症、高血压、糖尿病、代谢综合征等疾病的增多，缺血性脑卒中的患病率呈上升态势［2］。

前列地尔注射液（商品名：凯时，北京泰德制药有限公司生产）的主要成分是前列腺素E1（PGE1），作用点主要在平滑肌和血小板膜上的前列腺受体，具有扩张血管、降压、抑制血小板聚集和活化、改善微循环、抗动脉硬化、溶栓以及免疫调节等多种生理药理作用［3］。PGE1在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，一个肺循环可灭活80%。体内的半衰期仅3 min～5 min。凯时将PGE1封入直径为0.12μm的脂微球中，具有靶向性，可以在病变处聚集，持续12 h～24 h缓慢地释放药物，使病变部位的药物浓度可达普通抑制剂的10倍～20倍［4］。

检索发现，在发表的研究前列地尔注射液治疗出血性脑卒中的文献中，单个研究中受干扰的因素较多、样本量较小，使单个研究结论的可信度较低，难以得出前列地尔注射液疗效的确切结论，解决这一问题的有效办法就是对已有研究进行Meta分析［5］。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），单盲、双盲或非盲法试验都予以纳入。研究对象：符合1995年第四届全国脑血管病学术会议诊断标准的缺血性脑卒中患者，不限制患者缺血性脑卒中类型、年龄、性别及种族。干预措施：试验组予以饮食治疗等基础治疗加前列地尔注射液；对照组使用与试验组相同方法的基础治疗加中药注射液（除丹参注射液外）。包含以下结局指标之一：①临床疗效有效率；②日常生活能力评分；③神经功能缺损评分：中国脑卒中评分（CSS）、欧洲脑卒中评分（ESS）、美国国立卫生研究所脑卒中评分（NIHSS）；④血液流变学指标：血小板聚集率或纤维蛋白原值。

1.2 排除标准 两篇或多篇文献中结局指标的数据完全相同或包含同一作者的数据极为相近的，排除发表日期在后的文献。1.3 检索策略 中文文献检索以凯时、脂微球前列腺素E1、前列地尔、Lipo－PGE1和缺血性脑卒中、脑梗死、缺血性脑中风为关键词，无论其是否采取盲法或实施随机方案隐藏，检索1999年1月—2011年2月在维普、CNKI数据库中以中文或英文公开发表的文献。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取和质量评价 由两名评价员独立根据预定的纳入标准筛选文献并提取文献资料。如遇分歧，采用讨论方式解决。提取资料包括一般信息、方法学质量、干预及对照措施（药物名称、剂量）、结局指标。纳入文献质量评价内容包括：是否为随机以及随机分配方案隐藏；是否采用盲法；是否报告失访或脱落病例［6］。根据几项标准对文献进行风险偏倚评估。每一项分为三个等级：是，不清楚，否。“是”意味着低度偏倚风险；“否”意味着高度偏倚风险；当文献中报告信息不足够让评价员对相应条目做出明确的判断时，将该条目定为“不清楚”，意味着中度偏倚风险。

1.4.2 资料分析方法 采用Cochrane协作网提供的Rev－Man5.1软件做Meta分析。首先采用卡方检验对纳入文献进行异质性分析，P＞0.10说明没有异质性；I2对异质性进行定量分析，I2≤50%认为无异质性，I2＞50%有较明显的异质性，I2＞75%有高度的异质性。无异质性资料的合并采用固定效应模型（fixed effect），有异质性的资料采用随机效应模型（random effects）。计数资料比较采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI），若 OR值95%CI中包含1（即跨越了森林图无效线），则两组间差异无统计学意义。计量资料若结局指标得测量使用相同的测量单位则采用加权均数差（weighted mean difference，WMD）为疗效分析统计量，若结局指标测量使用不同的测量单位则采用标准化的均数差（standardized mean difference，SMD），各统计量以95%可信区间表示，若统计量95%CI中包含0（即跨越森林图无效线），则两组间差异无统计学意义［7］。

2 结 果

2.1 文献检索结果及质量评价 经检索并阅读文献标题、摘要及全文，严格遵循文献纳入和排除标准，最终纳入9篇文献［8－16］。9篇文献均叙述了前列地尔注射液对比中药注射液（除丹参注射液外）治疗缺血性脑卒中的临床疗效。其中，4篇文献［9，10，13，16］报告了参照国内标准的日常生活能力评分，1篇［17］文献报告了参照Barthel指数的日常生活能力评分；4篇［9，10，13，16］报告了神经功能缺损评分。3篇［12，13，18］报告了血液流变学指标值。

9篇报告有效率的文献中单个研究患者最多为82例，最少为48例；共有633例研究对象参与并完成试验，试验组324例，对照组309例。9篇文献在报道中均明确阐述了患者在性别、年龄等方面组间差异无统计学意义或具有可比性，对照组所采用中药注射液主要有血塞通、三七总皂苷、灯盏细辛、川芎、舒血宁；付宏娟等［8］、李贤厚等［12］在其研究中使用前列地尔注射液剂量为20μg，其余7篇文献均为10μg。纳入的文献中全部说明遵循盲法原则，无文献说明具体的随机方法，所有文献均未报告是否有患者退出或失访。详见表1。

表1 纳入文献一般信息与质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床疗效分析 9篇文献均叙述了凯时对比中药注射液（除丹参注射液外）治疗缺血性脑卒中的临床疗效。研究对象共633例，试验组324例，304例有效；对照组309例，230例有效。

治疗缺血性脑卒中的有效率异质性检验结果χ2＝6.73，P＝0.57，I2＝0%，即9篇文献无异质性，采用固定效应模型。试验组与对照组间有效率比较的效应统计量OR及其95%CI为5.24（3.12，8.80），差异有统计学意义（P＜0.00001）。详见图1。

图1 试验组与对照组临床疗效分析

2.2.2 日常生活能力评分Meta分析结果 参照中国1995年版《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》的日常生活能力评分的4篇文献，试验组131例受试对象，对照组127例。

2.2.2.1 治疗前日常生活能力评分分析 治疗前日常生活能力评分异质性检验结果χ2＝2.33，P＝0.51，I2＝0%，即各研究的试验组与对照组治疗前日常生活能力评分无异质性，采用固定效应模型。因测量单位相同采用WMD，试验组与对照组间的日常生活能力评分统计量 WMD＝0.02，其95%CI为（－0.27，0.31），差异无统计学意义（P＝0.90）。治疗前试验组与对照组日常生活能力资料具有可比性。

2.2.2.2 治疗后日常生活能力评分分析 治疗后日常生活能力评分异质性检验结果χ2＝0.16，P＝0.98，I2＝0%，即4篇文献间无异质性，采用固定效应模型。因测量单位相同采用WMD，试验组与对照组间的日常生活能力评分统计量WMD＝－0.13，其95%CI为（－0.37，0.10），差异无统计学意义（P＝0.26）。详见图2。

图2 治疗后日常生活能力评分分析

2.2.3 神经功能缺损评分及血液流变学指标分析结果 4篇报告神经功能缺损评分的文献中，治疗前异质性检验结果χ2＝0.74，P＝0.86，I2＝0%，采用固定效应模型。测量单位相同采用WMD，试验组与对照组间神经功能缺损评分统计量WMD＝1.38，其95%CI为（0.60，2.36），差异有统计学意义（P＝0.0005）。治疗前试验组与对照组神经功能缺损评分资料不均衡。究其原因，余慧青等［9］、邓永军等［10］的文章中基线的 WMD其95%CI分别为1.40（0.02，2.78）和1.90（0.33，3.47），此两篇文献基线神经功能缺损评分不均衡，基线对照组的患者神经功能缺损评分低于试验组。

3篇报告了血液流变学指标值中，2篇报告了血小板聚集率变化情况，1篇报告了纤维蛋白原变化情况；1篇文献报告参照Barthel指数的日常生活能力评分，均不适合做Meta分析。

2.2.4 不良反应分析 本次研究纳入的9篇文献中共有6篇报告了不良反应发生情况。试验组共有14例发生不良反应，其中4例局部注射血管发红痒，1例注射后局部发生一过性疼痛、发红，1例轻微恶心、局部发生一过性疼痛，2例发生脸红和轻度恶心，4例发生恶心，2例发生咽干。对照组共有2例发生不良反应，1例发生脸红和轻度恶心，1例头痛。森林图分析异质性检验结果χ2＝1.15，P＝0.95，I2＝0%，采用固定效应模型。试验组与对照组间不良反应发生率比较的效应统计量OR及其95%CI为4.04（1.33，12.28），差异有统计学意义（P＝0.01）。详见图3。

图3 不良反应分析

3 讨 论

3.1 临床研究质量 结局指标选择方面，在前列地尔注射液治疗缺血性脑卒中的试验中，结局指标的选择和报告尚缺乏完整的规范的报告标准，同一指标的参照标准不尽相同，使荟萃分析时纳入采用相同标准的同一指标的文献数量较少，不利于前列地尔注射液对比其他治疗药物的疗效和安全性比较的综合评价。不良反应报告方面，部分研究在整个研究报告中未作任何关于不良反应的说明，在报告了不良反应的文献中，试验组发生例数多于对照组，可能与以中药注射液作为对照，中药注射剂的颜色、气味、浑浊度等特征易被研究者和研究对象识别有关，且部分文章中虽然说明使用盲法，但未对施盲方法做说明，而盲法的实施质量是决定是否能排除患者或结局评价者主观倾向的重要因素，因此无法考察研究的盲法实施情况。此外，根据对文献的方法学质量评价结果可看出，本研究纳入的文献对随机方法、随机分配方案隐藏、有无退出和失访的报告均不够重视，不能提供充分的评价单个研究过程科学性的资料。

3.2 发表偏倚 所谓发表偏倚（publication bias）就是指阳性结果的研究容易得到发表的倾向，或者说阴性结果的研究一般不被投稿或投稿后不易获得发表，使研究者根据研究目的收集公开的相关资料时，往往较易收集到有阳性结果的资料，从而造成分析结果的偏倚，是综述中普遍存在的问题之一［18］。“倒漏斗”是检查综述是否存在潜在发表偏倚的方法之一，本次研究纳入文献的“倒漏斗”图分布基本对称，右半部分文献稍多于左半部分，表明可能存在发表偏倚。

3.3 安全性 不良反应森林图显示试验组不良反应发生率高于对照组，且试验组13例不良反应中6例为注射部位症状，可认为前列地尔注射液主要不良反应为注射部位局部刺激症状。报告不良事件的6篇文献中3篇文献说明试验组有不良反应，但未明确对照组是否有不良反应发生，提示在临床研究中，若不能保证盲法实施的效果，研究者和研究对象对试验药物不良反应的关注程度可能会多于对照组。

Meta分析是用统计学方法对具有相同研究目的的多个独立原始研究结果进行系统的、定量的综合分析，增大样本量，提高某干预措施结果或安全性的统计学检验效能和结论的可靠性，以指导决策和促进临床实践［7］。其结论是建立在各个临床研究的基础上，本身有一定的局限性，它只是对现有资料进行综合分析的结果，单个研究的质量会影响到其结论的客观性和可靠性。本研究结果显示，前列地尔注射液治疗缺血性脑卒中有效率高于中药注射液。但由于本研究纳入文献数量不多，且大多未报告神经功能缺损评分和血液流变学指标，为进一步研究前列地尔注射液治疗缺血性脑卒中的有效性和安全性，建议进行更多设计严谨、高质量、大样本的多中心随机对照试验，且需按照规范的格式完整的观察和记录公认的评价治疗脑卒中疗效和安全性的指标数据。

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