乙酰肝素酶与肿瘤转移及治疗应用

田野，陈晓鹏

(皖南医学院弋矶山医院肝胆外科，安徽 芜湖 241001)

乙酰肝素酶(也称类肝素酶，heparanase， HPSE)是目前发现的动物细胞中唯一能够降解细胞外基质中硫酸乙酰肝素蛋白聚糖侧链的内源性糖苷酶，与肿瘤侵袭和转移密切相关，可作为评价肿瘤患者临床预后的一个指标。对于中晚期肿瘤多发转移仍缺乏有效的治疗手段， 基于HPSE在肿瘤侵袭和转移中的作用，针对以HPSE为靶位的肿瘤治疗不失为一种新的有效的途径。本文就国内外研究关于HPSE与肿瘤的侵袭和转移关系及治疗的研究现状进行综述。

1 HPSE的分子结构

HPSE基因由Vlodavsky等[1]于1999年相继克隆，定位于4q21.3，长度近39 kb，含有13个外显子和12个内含子，cDNA全长约有1 758 bp。 Jiang 等[2]报道HPSE基因的启动子区为3.5 kb，富含GC，TATA含量少，符合管家基因启动子的特点。其基因上游近端的0.3 kb区有很强的基础启动子活性，内含三个Sp1和四个ERE ( Ets-relevant elements)结合位点，其mRNA的转录起始于密码子上游101 bp处。HPSE基因编码分子量为61 192 Da的蛋白质，即HPSE蛋白前体，其不具有活性。前体多肽链有2个疏水区和1个亲水区，N端第160氨基酸残基附近亲水性最强，易于暴露和被专一蛋白酶在glu157-lys158处水解，切除N端157个氨基酸残基后，含386个氨基酸残基的C端便成为活性很强的成熟蛋白，分子量约为50 Da，即成熟的、有活性的HPSE[3]。

2 HPSE的功能

HPSE通过降解硫酸乙酰肝素，破坏细胞外基质及基底膜的完整性，使基质中储存的大量生长因子如碱性成纤维因子和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)释放，与炎症、免疫、伤口愈合等多种生理病理过程密切相关[4]。有研究表明HPSE既通过释放肿瘤环境和细胞外基质中储存的高活性VEGF促进血管生成外，还可以直接促进VEGF的表达。……