基质金属蛋白酶在妇产科领域的研究进展

张旭东综述，于新艳审校

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是由Gross和 Lepiere[1]1962年研究蝌蚪时首次发现，1992年Woessner[2]首次完整地介绍了MMPs及基质金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）的生物学特性。MMPs是一组锌、钙依赖的蛋白水解酶，主要作用是水解细胞外基质,其活性可被TIMPs抑制。目前已发现的MMPs有30余种。近年来发现MMPs与妇产科领域中许多疾病关系密切，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症及妊娠相关疾病如自然流产、早产、胎膜早破、妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、葡萄胎等，并有了大量的研究。现综述如下。

1 基质金属蛋白酶系统概况

MMPs在结构上具有高度同源性，均有10个外显子和9个内含子组成。其结构组成主要包括一个构成MMPs前体NH2端的前肽、一个含Zn2+结构域的催化单位及C端的血红素蛋白结构域，后两者间接连接一个富含脯氨酸的铰链区。目前已发现人类中MMP共23种，大致分为6类，即，①胶原酶：MMP-1，MMP-8，MMP-13；②间质溶解素：MMP-3 MMP-10；③明胶酶：MMP-2 MMP-9；④模型基质金属蛋白酶：MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25；⑤基质溶解素：MMP-7 MMP-266、其它类型：MMP-11 MMP-12 MMP-19 MMP-23等。MMPs的主要功能是降解细胞外基质，除模型金属蛋白酶直接以酶活性作用外，其它MMPs均以酶原形式分泌，被激活剂激活后才具有酶活性。

TIMPs是一组多基因家族的编码蛋白，MMPs是体内天然的抑制物，广泛分布在组织及体液中。TIMPs结构包括2个功能区：N2末端的半胱氨酸残基与MMPs的Zn2+活性中心结合[3]；C2末端与MMPs的其它部位结合。目前发现的TIMPs有四种：TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。 ①TIMP-1，优先结合胶原酶和MMP-9；②TIMP-2能抑制几乎所有MMP的水解活性；③TIMP-3主要结合ECM，是MMP作用停止点的附加调控剂；④TIMP-4可对多种MMP起作用。

2 MMPs/TIMPs与正常妊娠

2.1 MMPs/TIMPs与胚胎植入 胚胎顺利植入子宫内膜是妊娠成功的关键，胚胎的植入与恶性肿瘤的生物学行为非常相似，都具有明显的侵袭性，尤其是对细胞外基质的降解；……