EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中的研究进展

华红伟综述 丁 罡审校

棘皮动物微管结合样蛋白4(echinoderm microtubule associated protein-like 4，EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastie lymphoma kinase，ALK)融合基因EML4-ALK是非小细胞肺癌中继EGFR突变，K-ras突变后又一特异性分子标记物，近些年来引起了高度重视，有望成为NSCLC新的靶点。本文就EML4-ALK融合基因的发现和检测，生物学特性，EML4-ALK抑制剂的应用等综述如下。

1 EML4-ALK的发现及生物学特征

1.1 EML4-ALK的发现及亚型

EML4-ALK是NSCLC中最新发现的1种癌基因。EML4是棘皮动物微管相关蛋白样蛋白质家族成员［1］，它包括一个N-端基本区，一个疏水的棘皮动物微管相关蛋白样蛋白域和WD重复区。ALK首先在间变性大细胞淋巴瘤中被发现，作为一个核磷蛋白的融合者，伴随一个t(2;5)染色体重排［2］。EML4-ALK融合基因最初是在2007年由Soda等［3］首先发现的，他们从1例62岁吸烟的肺腺癌患者的肿瘤组织中扩增出由3，926 bp组成的DNA片段，该片段可以编码一个由1 059个氨基酸组成的蛋白质。该蛋白质的N末端是由人类EML4基因编码蛋白的一部分，而羧基端是人类ALK基因编码的胞内络氨酸激酶信号受体。EML4一ALK融合基因由第2号染色体短臂插入引起(包括2p21和2p23)，由ALK基因的3'端与EML4基因的5'倒位融合形成。以EML4的这部分区域代替ALK的包外区和跨膜控制区将导致ALK激活酶控制区特定的二聚化作用，以及由此产生的持续的接触反应活动，从而导致细胞的异常增殖，导致癌变。在随后的研究中，他们应用RT-PCR的方法在75例肺癌患者中提取肿瘤癌组织检测该融合基因，发现共有5例(6.7%)患者(3例腺癌，2例鳞癌)EML4-ALK融合基因表现为阳性，同时发现该基因阳性的患者与EGFR和K-ras突变阳性的患者没有重叠，并且检测了261例其他恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、胃肠道肿瘤)均未发现该融合基因。……