比索洛尔对于COPD患者预后影响

张丽娜 高鹏 方艳秋

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性气道炎症性疾病。大量的研究已经证实，COPD患者持续存在全身及局部肺组织的炎症反应。持续存在的气道炎症导致不完全可逆的气流受限和肺结构破坏，并呈进行性发展。晚期常伴有缺氧及二氧化碳潴留。而缺氧和高碳酸血症可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，反射性地引起交感神经兴奋、心率加快。目前临床医生已经意识到，COPD患者应该进行控制心率治疗，降低心肌耗氧量，从而达到改善生活质量，延长寿命的目的。β-受体激动剂可以降低心率、血压，降低心肌耗氧，而恰恰β-受体激动剂可以加重气道狭窄，加重呼吸困难，故一直以来对于COPD患者视为禁忌证。近年来，基础及临床试验证明，比索洛尔对心脏β1-受体具有高选择性，对支气管、血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲合力，且具有抗炎活性。

本研究通过观察稳定期COPD患者在服用高选择性β1-受体激动剂比索洛尔治疗前后，临床指标、肺功能、炎症介质的变化，旨在探讨能够控制患者静息心率、可以提高运动耐量、提高生活质量、降低心血管事件及全因死亡率、改善预后的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年10月至2012年11月在长春市中心医院确诊COPD(GLOD分级2-3)的稳定期患者94人，随机分为两组，对照组35人，观察组59人。COPD诊断参照美国胸科协会和欧洲呼吸学会2007标准［1］，即吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC＜70%，且FEV1＜80%预计值。所有患者经过详细询问病史、体格检查、肿瘤标志物、血生化、肺功能、肺CT等检查，部分患者进行了痰结核菌涂片，结核菌素试验，BNP等作为筛选标准。

所有患者除外活动性肺结核，支气管哮喘，肺间质纤维化，肿瘤，急性感染，心力衰竭，控制不良的糖尿病，肾功能不全，血压＜110/70 mm Hg，其他严重心肺疾病，不能从事本项研究。其他排除标准:观察期间患者无COPD急性加重或其他疾病急性发作。COPD急性加重是指在疾病的过程中，短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重、痰量增多，呈脓性或粘液脓性，可伴有发热等症状［1］。患者在观察期间未加用其他药物，如激素吸入，吸入β-受体阻滞剂等。所有研究对象均签署知情同意书，研究程序经吉林大学伦理委员会批准。

1.2 实验设计 本实验采取纵向观察与横断面研究相结合方法，依据随机对照研究标准［2］，对于入选的患者进行临床评估及检查。具体包括肺功能，肺CT，BODE评分，6 min步行试验，静息心率，血清炎症介质C反应蛋白(CRP)。经过初筛后，符合标准的患者随机分组。观察组开始口服比索洛尔1.25 mg，如无不良反应7 d后加量至2.5 mg，并同时持续口服化痰片，剂量0.5 g/次，3次/d。对照组仅口服化痰片，剂量0.5 g/次，3次/d。复查期限为1个月，复查项目除肺CT外，其余项目与初筛时相同。观察比较治疗前、后结果差异。

1.3 实验方法 静息心率检测参考论文［3］方法，肺功能参考［4］方法，BODE 评分参考［5］。血清 C 反应蛋白采用日立7150全自动生化分析仪进行检测。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件包进行。正态分布数据采用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本的t检验。非正态分布数据采用中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。分类数据采用卡方检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组患者在年龄、性别、体重指数、吸烟状况无明显差别(如表1)。所有观察者在用药后无明显不良反应，如呼吸困难、血压下降、头晕等。没有因药物不良反应而中途终止者。

2.2 治疗前后，各组间数据的比较结果(见表2) 我们采用t检验对静息心率及FEV1变量进行分析。在各组间比较结果发现:①治疗前:静息心率及FEV1在观察组与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。②治疗后:在观察组中比较治疗前、后两组患者在静息心率及FEV1变化差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后的静息心率低于治疗前，治疗后的FEV1值高于治疗前。对照组中治疗前、后在静息心率及FEV1无明显差异。我们同时观察了两组间在治疗后静息心率及FEV1的变化，发现观察组治疗后的静息心率低于对照组，而FEV1高于对照组，各组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

我们采用U检验对BODE评分及CRP表达水平进行分析。在各组间比较结果:①治疗前:BODE评分及CRP表达水平在观察组与对照组比较无明显差异(P＞0.05)。②治疗后:在观察组中比较治疗前、后两组在BODE评分及CRP表达水平的变化差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后的BODE评分及CRP表达水平都低于治疗前。对照组中治疗前、后在BODE评分及CRP表达水平无明显差异。同样，我们观察了两组间在治疗后BODE评分及CRP表达水平的变化，发现观察组治疗后的BODE评分及CRP表达水平低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

治疗前后各组间比较，血压变化不明显。

表1 入选患者的一般信息

表2 两组治疗前后各项指标变化

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病由于缺氧及二氧化碳潴留，刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，反射性地引起交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加，心率加快，心肌耗氧量增加，出现胸闷、气短症状。尤以活动后呼吸困难加重，成为使患者运动耐量明显下降的原因之一。2007年Fox K等［3］发表了关于静息心率为预示预后及治疗目标的重要因素。提出无论是否已诊断心血管疾病，静息心率增高为心血管事件及全因死亡率的独立预示因子。这或许可以解释Sin等于2003年发表的关于AECOPD晚期并发心血管疾病危险明显增加［6］，因此而增加COPD患者死亡率。这些研究说明，控制COPD患者静息心率可以提高运动耐量，提高生活质量，降低心血管事件及全因死亡率，延长寿命。

Lainscak M等进行的随机对照研究发现［7］，比索洛尔治疗COPD患者肺功能有明显改善，并明显降低的COPD患者的心率。这与我们的观察到结果一致。在我们的研究发现，COPD患者服用比索洛尔1个月后静息心率明显下降，接近12次;BODE评分明显降低，生活质量明显提高;肺功能改善。其作用机制考虑为:比索洛尔作为一种高选择性β1-肾上腺受体拮抗剂，通过阻滞心脏β-受体而降低机体对交感肾上腺素能活性的反应，引起心率减慢、心肌收缩力降低，从而降低心肌耗氧量，提高运动耐量及肺功能。另外，比索洛尔无内在拟交感活性，对支气管、血管平滑肌和调节代谢的β2-受体仅有很低的亲合力，这些特点适合用于COPD患者，并且Ageev FT等已对比索洛尔用于COPD患者的安全性进行了评估［8］。

Madej A研究报道［9］，通过对高血压患者服用比索洛尔治疗前后检测单核细胞炎症因子，发现单核细胞噬释放 IL-1b，IL-6，MCP-1和TNF-alpha明显下降，IL-10水平明显上升，提示比索洛尔的抗炎活性。我们延伸了Madej A等的研究，发现COPD患者在服用比索洛尔1个月后，血中CRP值明显下降，进一步证实了比索洛尔具有抗炎活性。CPR作为一种炎症介质，在COPD稳定期患者明显高于正常人，并且CRP水平与COPD严重程度呈正相关［10］。这揭示了 COPD是一种慢性气道炎症性疾病和全身炎症性疾病的本质。同时也说明了比索洛尔对于以慢性炎症为病理基础COPD具有肯定的疗效。

综上所述，结合本研究，对于稳定期COPD患者，应用高选择的β1-受体激动剂，能够很好的控制静息心率、提高运动耐量、提高生活质量，并能够改善患者临床指标、肺功能、炎症介质，从而达到降低心血管事件、全因死亡率及改善预后的目的。

［1］Celli BR，MacNee W;ATS/ERS Task Force.Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD:a summary of the ATS/ERS position paper.Eur Respir J，2004;23:932-946.

［2］Schulz KF，Altman DG，Moher D;CONSORT Group，CONSORT 2010 statement:updated guidelines for reporting parallel group randomised trials.PLoS Med，2010 Mar 24;7(3):e1000251.

［3］Fox K，Borer JS，Camm AJ，Danchin N，Ferrari R，Lopez Sendon JL，Steg PG，Tardif JC，Tavazzi L，Tendera M;Heart Rate Work-ing Group.Resting heart rate in cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol，2007 Aug 28，50(9):823-30.

［4］Standardization of Spirometry，1994 Update.American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med，1995，152:1107-1136.

［5］Celli BR，Cote CG，Marin JM，Casanova C，Montes de Oca M，Mendez RA，Pinto Plata V，Cabral HJ.The body-mass index，airflow obstruction，dyspnea，and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med， 2004， 350:1005-1012.

［6］Sin DD，Man SF.Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases?The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease.Circulation，2003，107:1514-1519.

［7］Lainscak M，Podbregar M，Kovacic D，Rozman J，von Haehling S.Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease:a randomized trial.Respir Med，2011，105 Suppl 1:S44-9.

［8］Ageev FT，Makarova GV，Patrusheva IF，Orlova IaA.The efficacy and safety of the combination of β-blocker bisoprolol and if inhibitor I(f)ivabradine in patients with stable angina and chronic obstructive pulmonary disease.Kardiologiia，2010，50(10):22-6.

［9］Madej A，Buldak L，Basiak M，Szkrobka W，Dulawa A，Okopien B.The effects of 1 month antihypertensive treatment with perindopril，bisoprolol or both on the ex vivo ability of monocytes to secrete inflammatory cytokines.Int J Clin Pharmacol Ther，2009，47(11):686-94.

［10］Sin DD，Man SF.Skelet al muscle weakness，reduced exercise tolerance，and COPD:is systemic inflammation the missing link?Thorax，2006，61:1-3.