褪黑素的化学合成方法

李清彬

(中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110001)

褪黑素(Melatonin，MT)，又称褪黑激素，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。是大脑松果体(Pineal gland，PG)内分泌的一种吲哚类激素，可使两栖类动物皮肤黑色素聚集而导致皮肤颜色变浅，由此被命名为褪黑激素。结构式如下:

药理研究表明，MT不仅与个体发育、生殖功能、脑功能相关，还参与催眠、镇静、镇痛和免疫效应等活动，某些肿瘤和神经系统等疾病的发生和发展也与褪黑激素的独特昼夜排泌节律有联系[1～4]。为了使这种内源性多效应的生理活性调节物质能尽快地应用于临床诊断和治疗，简化MT的合成方法进而合成更多新的MT衍生物，研究它们的构效关系，无疑是研究的重点。根据褪黑素的结构特点，可以看出吲哚环是褪黑素的核心部分，其合成路线按原料的不同可分为两大类：造环合成和借环合成，前者由含苯环的简单原料合成，后者由含吲哚环的原料合成。其中借环合成反应步骤较少，优势明显。

1 造环合成

1．1 以间甲苯酚为原料[5～7]

以间甲苯酚为原料的合成路线如下：

该合成路线步骤较多，特别是中间体2-硝基-5-甲氧基苯丙酮酸乙酯的还原环合及脱羧二步反应条件苛刻，难以控制，总收率低(约13.5%)，且需用到巨毒氰化物，给操作人员及环境安全带来严重威胁。对此马灵台等[8]对其进行了改进：以2-硝基-5-甲氧基-甲苯为原料与DMF-二甲缩醛反应，形成2-硝基-5-甲氧基-β-四氢吡咯基苯乙烯，再还原环合得到5-甲氧基吲哚，从而缩短了MT的合成路线，简化了操作。……