利用动物模型分析黏合斑激酶在癌症中的作用

仇 平

1.综述

细胞外基质介导的细胞相互作用在肿瘤的起始发生、发展和转移中起有着非常重要的作用。黏合斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种细胞质酪氨酸激酶，这种细胞质酪氨酸激酶是一种关键信号介导子，由FAK信号途径介导的促进细胞存活和增殖作用有助于肿瘤生长和转移细胞在新位点的存活等过程。进来，有利用动物模型分析已直接证明了FAK在肿瘤形成和发展中的作用。

动物模型是使用异种移植小鼠模型和条件性敲除小鼠的研究，从而为FAK致癌作用提供了更多直接证据。这些最初在小鼠异种移植模型中——这种小鼠可组成型活化重组体FAK(CD2－FAK)，获得的体内数据表明其可以转换免疫缺陷型小鼠MDCK细胞并诱导肿瘤的形成［1］。随后的一些研究为肿瘤异种移植小鼠模型中肿瘤的形成和发展需要FAK提供了更多的支持［2，3～6］。在U －215MG人类恶性星形细胞瘤中，FAK的过表达导致肿瘤体积和细胞数量的增加，这有助于肿瘤细胞增殖［7］。在成纤维细胞v－Src转化的NIH－3T3中FRNK稳定表达导致实验性肺转移且FAK似乎介导MMP－依赖的细胞入侵而不是模型中的细胞转移［8］。尾部静脉注射B16－F10小鼠癌细胞FRNK稳定表达会降低50%的肺癌转移［3］。虽然FRNK表达常常导致细胞死亡，这些研究结果似乎与FRNK表达克隆稀有片段的选择无关，这在某种程度上限制了FRNK导致的死亡调控，因为四环素可控诱导FRNK表达导致鼠乳腺癌模型原发肿瘤生长持续抑制和实验性肺癌转移［5］。这些结果进一步证实了用无FAK细胞或敲出细胞显示:通过调节uPA表达，FAK催化活性是转移乳腺癌发生所必须的［6］，且FAK对ErbB－2/3诱导乳腺癌形成和肺癌肿瘤转移是必要的［4］。……