肾脏纤维化与间充质转分化

封怡多，张东亮，刘文虎

肾脏纤维化以肾小球硬化及肾小管间质纤维化 (renal interstitial fibrosis，RIF)为主要特征，是各种慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)发展为终末期肾病 (end－stage renal disease，ESRD)的共同途径。近几年，上皮间充质转分化 (epithelial－mesenchymal transition，EMT)被认为是受损肾脏产生肌成纤维细胞的关键。但新近研究表明，内皮细胞与足细胞也可发生间充质转分化［1－3］，导致肾小球硬化以及蛋白尿。本文对肾脏间充质转分化最新观点以及可能的治疗靶点做一综述。

1 肾脏实质细胞与EMT

1.1 肾小管上皮细胞与EMT 大量研究证实，肾小管上皮细胞在体外经过转化生长因子β(TGF－β)刺激后可发生表型转化，这种转变以失去上皮细胞表型如E－cadherin、zonula occludens－1(ZO －1)等和获得间充质细胞表型如α平滑肌肌动蛋白 (α－SMA)、成纤维细胞特异性蛋白－1(FSP－1)、间质细胞I型胶原等为特征［4－5］。

Strutz等［3］在抗肾小管基底膜疾病的小鼠模型中发现FSP－1可以在肾小管上皮细胞表达，首次证实EMT参与肾纤维化的形成。随后，Lan等［6］在大鼠5/6肾切除肾小球硬化模型中提供了EMT存在的形态学和表型转化的证据。Rastaldi等［7］报道了133例不同肾病患者肾活检结果，发现具有EMT特性的肾小管上皮数量与血清肌酐浓度及肾间质损害程度密切相关，表明EMT参与人肾脏纤维化过程。

1.2 内皮细胞与EMT 新近研究表明，通过内皮细胞－间充质转分化 (endothelial－to－mesenchymaltransition，EndoMT)，内皮细胞可表达成纤维细胞的标志物。Zeisberg等［1］使用了3种小鼠CKD模型来证明EndoMT对肾脏纤维化的作用，发现30%～50%成纤维细胞既表达内皮细胞标志CD31，又表达成纤维细胞和肌成纤维细胞标志，如FSP1和α－SMA。用Tie2－Cre追踪标记内皮细胞和R26R－stop－EYFP转基因小鼠也证明内皮细胞可以转分化为成纤维细胞，证实EndoMT在肾脏纤维化过程中对成纤维细胞和肌成纤维细胞的产生和积聚起着重要的作用。……