盐酸埃罗替尼的合成工艺改进

刘 昕 ，韩 航 ，纪安成 ，张爱华

1南京工业大学药学院，南京 210009；2江苏省药物研究所，南京 210009

盐酸埃罗替尼（erlotinib hydrochloride）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，化学名为N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺盐酸盐，是罗氏公司研发的用于治疗非小细胞性肺癌的新一代靶向性抗肿瘤药，可靶向地选择表皮生长因子受体（EGFR），在细胞内与底物竞争，从而抑制EGFR磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，使肿瘤细胞生长停滞，进而凋亡[1-5]。

本研究以专利WO1996030347的合成路线（见图1）为基础，以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料经醚化、硝化、还原、环合、氯化等反应，最后与间氨基苯乙炔对接得到目标产物N-（3-乙炔基苯基）-[6，7-二-（2-甲氧乙氧基）]-4-喹唑啉胺盐酸盐。综合相关文献[6-12]，对上述操作进行优化，在制备化合物2时，以DMF为溶剂，反应完直接倒入水中，简化了后处理操作，大大提高了收率，缩短了反应时间；以5%Pd/C为还原催化剂，使反应条件更加温和、安全，提高了收率，降低了成本；本合成工艺避免了高温、高压等不利于工业化生产的操作，对各步操作进行了优化，简化了后处理方法，提供了各步中间体及终产品质量，避免了频繁重结晶对收率造成的影响，使总收率从41.55%提高至58.6%。

图1 盐酸埃罗替尼的合成路线

1 材 料

1.1 仪器

MP-S3熔点仪（日本柳本株式会社，温度计未校正）；JEOL JNM-ECP 600型核磁共振波谱仪（内标:TMS；室温）；Agilent 1100LC-MS 型质谱仪；RE-52A型旋蒸蒸发仪；85-Ⅱ型恒温磁力搅拌器；ZF-Ⅰ型三用紫外分析仪；TU-10001型分析天平；硅胶HF254高效板（烟台市德信生物科技有限公司）。

1.2 试剂

2-氯乙基甲醚（上海至鑫化工有限责任公司）；……