坦度螺酮对首发精神分裂症患者认知功能的影响

邹军辉 卢卫红 王红尔 岑利平 易正辉 龙 彬

1.浙江省慈溪市第七人民医院，浙江慈溪 315300；2.上海市精神卫生中心，上海 200030

精神分裂症终生患病率约为1%，给个人、家庭和社会造成极大的负担[1]。更值得注意的是，精神分裂症患者还存在着明显的认知功能损害，这种认知功能损害是精神分裂症重要的特点，严重地影响患者的功能康复和社会的回归，而且这种认知损害在疾病的早期即开始出现。所以目前对于精神分裂症患者认知功能的损害的治疗越来越受到关注，但是有效的治疗措施尚缺乏。然而近来一些研究显示，5-HT1受体激动剂可以在一定程度上改善精神分裂症的认知功能。坦度螺酮也属于氮杂螺酮类药物，可选择性作用于海马、杏仁核等大脑边缘系统和中缝核的5-HT1受体，从而发挥抗焦虑作用和改善心身疾病的作用，而且已有研究发现坦度螺酮能改善精神分裂症患者认知功能[2]，但研究结果却不一致[3]，仍需要进一步研究进行验证。

本研究采用随机对照研究，对于首发精神分裂症患者，随机入组给予奥氮平治疗与奥氮平合并坦度螺酮治疗，并进行对照研究，以了解坦度螺酮对于精神分裂症患者认知改善的情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来自2010年6月～2011年6月浙江省慈溪市第七人民医院、浙江省余姚市第三人民医院、余姚市象山爱心医院及上海市精神卫生中心住院的首发精神分裂症患者。

入组标准：①符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准；②年龄16～45岁；③病程不超过3个月；④患者未用过抗精神病药物或使用时间少于2周；⑤阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60 分。

排除标准：①明确中枢神经系统疾病，如脑卒中、肿瘤、帕金森病、亨廷顿病、癫痫、脑损伤史等，以及各种躯体疾病，如感染、糖尿病、高血压、既往有上消化道溃疡或出血史等；②临床显著心电图异常；③怀孕或哺乳的女性；④严重的过敏史。

共入组符合上述标准患者122例，其中男69例，女53例；平均年龄（30.2±10.5）岁；平均受教育（14.3±4.7）年；未婚 57例，已婚56例，离异9例；平均病程（1.6±0.3）个月。随机入组奥氮平单药治疗组（单药组）和奥氮平合并坦度螺酮治疗组（合并组），各61例。两组患者年龄、性别、受教育程度、婚姻状况

及总病程之间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。其中因更改治疗方案、患者提前出院等原因脱落21例，单药组脱落11例，合并组脱落10例，两组最终完成研究101例。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 采用随机数据表进行入组，前瞻性对照研究，随访观察时间为12周，期间不使用其他抗精神病药物、精神活性药物或抗抑郁药，患者出现锥体外系副反应时可以使用抗胆碱能药物，睡眠障碍时可以合并苯二氮类药物；两组奥氮平起始剂量为5mg/d，根据临床需要逐渐增加至15～20 mg/d。坦度螺酮剂量达30 mg/d。

1.2.2 量表评估 研究开始前对研究人员进行量表一致性培训，一致性检验的Kappa值为0.84。对符合入组标准的研究对象详细记录其一般资料，使用PANSS、临床总体印象量表（clinical global impression，CGI）在治疗前、治疗后 12 周末由不参加本课题的两名主治医师评估精神症状；使用重复性神经心理测查系统 （repeatable battery for the assessmental of neuropsychological status，RBANS）检测认知功能。 RBANS 是Randolph在1998 编制用来筛查痴呆心理测查工具，该系统包括12个条目，分为5个因子结构：注意、言语、视觉广度、即刻记忆和延时记忆。研究表明RBANS与WAIS-Ⅲ（韦氏智力第3版）、WMS-Ⅲ （韦氏记忆第3版） 有非常高的相关性，同时对精神分裂症和正常人进行检测发现具有较高的信度和效度，已被广泛用于精神分裂症神经心理的评估。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0 软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线期PANSS总分、CGI评分及RBANS评分比较

基线期两组PANSS总分、CGI评分及RBANS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线期PANSS总分、CGI评分及RBANS评分比较（±s，分）

表1 两组基线期PANSS总分、CGI评分及RBANS评分比较（±s，分）

组别例数 PANSS总分 CGI评分 RBANS评分单药组合并组61 61 t值 P值82.4±18.9 84.6±16.6 0.71 0.59 5.2±0.6 5.2±0.9 0.23 0.84 139.9±37.7 142.4±27.9 0.38 0.71

2.2 两组治疗12周后PANSS总分、CGI评分及RBANS评分比较

两组治疗12周后PANSS总分及CGI评分差异均无统计学意义（P＞0.05），而合并组RBANS评分较单药组高（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组治疗12周后PANSS总分、CGI评分及 RBANS 评分比较（±s，分）

表2 两组治疗12周后PANSS总分、CGI评分及 RBANS 评分比较（±s，分）

组别例数 PANSS总分 CGI评分 RBANS评分单药组合并组50 51 t值 P值44.1±7.0 47.2±10.3 0.61 0.54 2.3±0.8 2.7±1.1 0.10 0.92 162.4±29.6 177.5±30.0 2.54 0.01

2.3 两组治疗12周后PANSS总分减分、CGI评分减分及RBANS评分增分比较

经过12周治疗后，两组PANSS总分减分及CGI评分减分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而合并组认知RBANS评分增分显著高于单药组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗12周后PANSS总分减分、CGI评分减分及RBANS评分增分差值比较（±s，分）

表3 两组治疗12周后PANSS总分减分、CGI评分减分及RBANS评分增分差值比较（±s，分）

组别例数 PANSS总分减分 CGI评分减分 RBANS评分增分单药组合并组t值P值50 51 38.4±10.3 37.4±11.2 0.250.81 2.9±1.0 2.6±1.1 1.14 0.26 22.9±9.1 35.1±10.2 2.09 0.04

3 讨论

精神分裂症患者的认知损害是精神分裂症的核心症状，并且这种认知功能的损害会影响精神分裂症预后的最为重要的因素之一。有证据表明，5-HT1A受体在大脑正常状态下和精神病理状态下发挥的作用不同。研究发现5-HT1A受体激动剂对于认知功能有改善作用。其5-HT1A受体存在于大脑皮层、海马、隔膜、杏仁体，这些脑组织决定不同的认知功能，在14个5-HT受体中，5-HT1A受体对认知功能的影响作用最为突出，协调其他5-HT受体对认知功能的影响[4]。5-HT1A受体通过影响大脑皮质、海马等结构的谷氨酸、类胆碱和GABA神经元的活动从而影响陈述性记忆和非陈述性记忆。因此，5-HT1A受体越来越受到关注，成为治疗精神疾病认知功能损害的可能治疗手段。

Sumiyoshi等[5]在2001年研究就发现坦度螺酮对于精神分裂症患者的执行功能改善显著。随后他们又在典型抗精神病药的基础上添加坦度螺酮，将11个住院患者给予固定剂量的氟哌啶醇合并坦度螺酮治疗4周后发现，接受合并坦度螺酮治疗的患者认知功能改善更为明显，尤其是在语言记忆、逻辑记忆上改善显著[6]。其后，Sumiyoshi等[7]对精神分裂症患者给予哌罗匹隆合并坦度螺酮治疗，也可以改善语言记忆和提高患者生活质量。然而，也有相反的研究结果，例如Yasuno等[3]研究就发现，30 mg/d的坦度螺酮治疗，既不能改善精神分裂症患者的认知也不会损害认知，而在服用高剂量坦度螺酮60 mg/d的患者组中，言语学习功能会被损害，而且每日30 mg坦度螺酮会轻度损害正常人的记忆功能。之前研究结果的不一致可能和样本的异质性有关，如患者发病的次数、病程、入组前的用药情况等。而本研究随机入组首发精神分裂症，入组前均至少有2周的药物清洗期，比较奥氮平单药治疗和奥氮平合并5-HT1A受体的代表性药物坦度螺酮之间，对于患者认知功能影响的差别。研究结果显示经过12周的治疗随访，奥氮平合并坦度螺酮治疗患者的认知功能比奥氮平单药治疗患者的认知功能改善更为明显。提示了30 mg/d剂量的坦度螺酮对于首发精神分裂症患者的认知功能有显著改善，支持了坦度螺酮这种5-HT1A受体激动剂对于精神分裂症患者认知功能改善的作用。研究还显示两组治疗后患者PANSS总分及CGI评分无差异，提示奥氮平合并坦度螺酮治疗与奥氮平单药治疗首发精神分裂症疗效相当。

本研究存在着一些不足之处。首先本研究是随机对照研究，但是没有设盲，奥氮平单药治疗组没有设安慰剂对照。其次，样本量相对较小，今后需更多中心的较大样本量来加以验证研究结果。

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