以CoSol-Sur技术制备脂溶性药物吲哒帕胺壳聚糖温敏原位凝胶的实验研究

彭 缨 李 杰 叶田田 李 静 尹 飞 董江南 潘卫三

1.沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016；2.辽宁省肿瘤医院药学部，辽宁沈阳 110042

温敏原位凝胶（thermosensitive in situ gel），又称温敏在位凝胶，是指高分子材料以溶液状态给药后，在用药部位对温度产生响应，发生分散状态或构像的可逆转化，形成半固体状态的药物储库[1]。近年来，作为自然界中唯一含游离氨基的碱性多糖——壳聚糖被广泛地应用于生物医学和药物传递系统等领域[2-3]。然而，壳聚糖不溶于有机溶剂，而只能溶解于酸性的水性介质（pH＜6）中，这在一定程度上限制了其应用。在生理pH值（6.8～7.2）下，于壳聚糖溶液中加入甘油磷酸盐（Glycerophosphate，G），得到的壳聚糖溶液在低温（4℃）下呈现溶液状态，温度达到37℃时形成凝胶[4-5]，即所谓的温敏性质。该体系中的GP也是公认的高生物相容性物质，故壳聚糖/GP体系在关节修复、组织工程支架等生物医学领域得到了广泛应用[6]。

潜溶-表面活性剂相结合技术（CoSol-Sur技术）的核心是利用少量的、适于注射给药的、安全性得到广泛验证的潜溶剂（Cosolvent），如 Pharmasolve、Glycerolformal，作为脂溶性药物的溶媒[7]，借助安全高效的新型表面活性剂，如Cremphor ELP、Solutol HS15、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（tocopheryl polyetheyene glycol 1000 succinate，TPGS）， 通过过饱和原理在体形成脂溶性药物微晶（microcrystal）[8-9]。

笔者以往的有关研究已经证明壳聚糖/GP体系可以较好地应用于水溶性药物传递系统中，但在脂溶性药物的运载上还存在一些问题。本文采用CoSol-Sur技术，以脂溶性降压药物吲哒帕胺（Indapamide，IPM）为模型药物[10-11]，为壳聚糖/GP温度敏感型原位凝胶在脂溶性药物药物传递系统中的应用进行探索性研究。……