缺氧诱导因子－1的稳定性调节＊

刘 波(综述)，石京山，龚其海(审校)

(遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室，贵州 遵义 563099)

缺氧诱导因子－1(hypoxia－inducible factor－1，HIF－1)是在研究缺氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的基因表达时发现的一种DNA结合蛋白，其分布和作用十分广泛，目前已确定的靶基因已有130多种，且这些基因编码的蛋白参与血管再生与重塑、促进神经再生、葡萄糖的运输及酵解、红细胞生成、氧化应激和炎性等多种病理生理过程。本文结合国内外对HIF－1的研究报道，系统综述了HIF－1的结构及其稳定性调节。

1 HIF的结构和稳定性调节

Semenza［1］等于1992 年最先确立了 HIF －1 的组成结构，并证明了其cDNA的编码顺序。它属于PAS家族(PER－ARNT－SIM)，由120KD的氧依赖性β亚基和91/93/94KD的非氧依赖性β亚基组成的异二聚体转录因子，α和β亚单位均属于碱性螺旋 －环 －螺旋(basic helix－loop－helix，bHLH)家族。HIF－β又称芳香烃受体核转运蛋白，在细胞内稳定表达，不受氧浓度的影响。而HIF－α是决定HIF生物学活性的亚基，HIF－α表达对细胞内氧浓度高度敏感，被称为“缺氧基因表达的总开关”。在常氧条件下，HIF－lα的表达与降解处于动态平衡，只有5 min的极短的半衰期，细胞内的HIF－1α表达后，脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase，PHD)立即加载到HIF－1α亚基氧依赖降解区(oxygen－dependent degradation domain，ODD区)Pro402或Pro564上，形成脯氨酰残基。羟化后的脯氨酸残基能够敏感的结合到VCBCUL复合物上，依赖E3泛素蛋白酶体途径降解。所以常氧时HIF的含量低于可检测水平。同时天冬氨酰羟化酶，即缺氧诱导因子抑制因子(factorinhibiting HIF，FIH)与 C－TAD区的天门冬酰胺803(Asn803)结合，阻碍其Asn803与转录辅助激活因子P300/CBP结合，抑制HIF－lα转录活性。氧浓度下降时(氧浓度≤8% ～10%)，HIF－1α亚基ODD结构域脯氨酸的羟基化被抑制，HIF－1α的泛素化降解受阻，促使HlF－1α在胞浆内积聚。……