相转移催化的甘胺酸叔丁酯衍生物的硫代反应

卢协勤 董晓阳 戴振亚 尤启冬

手性硫代氨基酸也是一类重要的非天然氨基酸，它们在破伤风毒素的金属多肽抑止剂中是一类有用的合成子［1］(图1)。但是，手性硫代氨基酸的制备却研究很少。目前相转移催化反应在有机合成中占据重要的地位［2］，转移催化具有很多优点，例如其反应条件温和，反应步骤简单、安全，使用便宜的试剂、溶剂、有机催化剂(不含金属离子)，而且容易做成量大的反应。我们试图使用相转移催化剂来实现甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应，以提供一种制备硫代氨基酸以及手性硫代氨基酸的方法。

图1

1 条件优化

以甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应为模板反应，对反应条件进行了优化。我们以N-(对甲基苯硫基)邻苯二甲酰亚胺为底物，在一系列条件下探索了甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应(图2)，通过对产物的分离和分析，反应结果见表1。我们首先对催化剂进行了筛选，发现TEBA(三乙基苄基氯化铵)和四丁基溴化铵催化效果相似，TEBA效果稍微好些，考虑到催化剂的成本，选用TEBA作为催化剂，以TEBA为催化剂对碱进行了筛选，50%的氢氧化钾溶液给出的产率最好，选择50%的KOH为碱。以TEBA为催化剂，探索其在不同溶剂中的反应活性，甲苯中的产率较高，而极性更大的二氯甲烷和四氢呋喃能得到更高的产率，而极性小的正己烷中则得到产物的产率更低，我们选择THF作为合适溶剂。因此，探索的最佳条件是以TEBA为催化剂，50%的KOH为碱，以THF为溶剂的反应条件。

图2

2 相转移催化剂催化的甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应

筛选好反应条件之后，把反应推广到其他硫化试剂(图3)，其他一系列硫化试剂都被使用到这一反应中，结果见表2。在甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应中，芳环上含有给电子基团的硫代试剂给出产物产率较低，而芳环上含有吸电子基团的硫代试剂给出产物的产率比较高，其中对于对溴苯基硫代试剂，产率最高可以达到87%。我们利用相转移催化成功实现了甘氨酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应，从而为α-硫代氨基酸的合成提供了一种新方法，我们还对该反应的不对称化进行了初探，目前ee值可以达到70%左右。

表1 反应条件的优化*

图3

表2 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应*

3 实验部分

THF、甲苯用Na-二苯甲酮在氮气氛下回流直至变为深蓝色，在使用前新蒸出来，二氯甲烷以五氧化二磷回流干燥，在使用前新蒸出来。1H-NMR是以四甲基硅烷为内标在300 MHz的Bruker的核磁共振仪上测得。

3.1 甘胺酸叔丁酯衍生物的合成

3.1.1 二苯基甲亚胺的制备(图4)［3］

图4

在1个装有100 ml的滴液漏斗，回流冷凝管，CaCl2干燥管的250 ml的三颈瓶中，加入镁屑(1.34 g，56 mmol)和20 ml无水乙醚，开始搅拌，加入1ml溴苯，用碘来引发反应，反应引发后，逐滴加入溴苯(5.4 ml，总计 6.4 ml，52 mmol溶于10 ml乙醚溶液)，保持反应体系缓慢回流，滴加完毕后，加热回流45 min，冷却到室温，继续搅拌，缓慢加入苯甲腈(5.15 g，50 mmol)，保持反应体系微沸状态，滴加完毕后，加热回流4～6 h，反应完毕后，冷却到室温，然后加入12 ml甲醇来终止反应，搅拌0.5 h后，过滤，滤液先旋去溶剂，剩余物在减压条件蒸馏得到产物。

3.1.2 甘胺酸叔丁酯成盐(图5)

图5

在一个溶有5 ml甘胺酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中，通入氯化氢气体，直至出现混浊，反应停止后，旋去溶剂，即得到甘胺酸叔丁酯盐酸盐。

3.1.3 底物的制备(图6)［4］

图6

氮气氛下，把甘胺酸叔丁酯盐酸盐(3.34 g，20 mmol)溶于20 ml二氯甲烷中，加入的二苯基甲亚胺(3.62 g，20 mmol)，在室温下搅拌反应24 h，反应结束后，旋去二氯甲烷，得到固体，再以乙醚重结晶得到产物。1HNMR:7.60-7.58(m，4H)，7.40-7.31(m，6H)，4.25(s，2H)，1.46(s，9H).

3.2 硫代试剂的合成(图7)［5］

图7

把苯硫酚(2.75 g，25 mmol)溶于15 ml正己烷中，向溶液中通入氯气，反应到溶液颜色由一开始的无色到变为橙红色为止，得到中间产物苯硫氯。

在一个100 ml的三颈瓶中，加入邻二苯甲亚胺(5.68 g，38 mmol)，三乙胺(5.6 ml，70 mmol)和 10 ml DMF，反应搅拌 1 h。然后再向反应瓶里逐滴滴加上面制备的苯硫氯，滴加完毕后，搅拌反应0.5 h，反应完毕后，把反应液倒入100 ml冷水中，析出固体，过滤，干燥，再用热的无水乙醇重结晶，得到产物。

3.3 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应(图8)

图8

在20 ml反应管里，把 TEBA(2.27 mg，0.01 mmol)溶解于1 ml THF中，加入0.1 ml 50%的氢氧化钾溶液，反应搅拌0.5 h，再加入底物(29.6 mg，0.1 mmol)，反应搅拌 1 h，加入硫代试剂(25.5 mg，0.1mmol)，室温反应6 h，反应结束后，加入3 ml水来终止反应，水层用3 ml(×3)二氯甲烷萃取，有机层合并，干燥，蒸去溶剂得到粗产物，再用制备TLC来纯化产物(PE∶EA=12∶1)。

反应结果

(1)Ar=Phenyl

(2)Ar=4-methylphenyl

(3)Ar=4-methoxyphenyl

(4)Ar=2-methoxyphenyl

(5)Ar=2-bromophenyl

(6)Ar=4-chlorophenyl

(7)Ar=4-bromophenyl

1 Martin L，Cornille F，Turcaud S，et al.Metallopeptidase inhibitors of tetanus toxin:Acom binatorial approach.J Med Chem，1999，42:515-525.

2 O’Donnell MJ.The enantioselective synthesis of alpha-amino acids by phose-transfer catalysis with achiral schiff base esters.Acc Chem Res，2004，37:506-517.

3 Ferqus S，Euatace SJ，Heqarty AF.Nitrile ylide dimerization:investigation of the carbener reactivity of nitrile ylides.J Org Chem，2004，69:4663-4669.

4 Christian D，Jacqueline CS，Woo D，et al.Total synthesis of(± )-manazacidin D.Tetrahedron Letters 2004，45:7197.

5 Mohammad B，Joseph EK.The Journal of Organic Chemistry.J Org Chem，1969，34:51.