对异丙基苯甲酸的合成方法探析

楚雄医药高等专科学校（675005）黄福荣

1 资料与方法

对异丙基苯甲酸是一种重要的精细化学品，在高分子材料、油品改良、液晶显示、医药农药等领域都有广泛应用。特别是近年来，对异丙基苯甲酸作为药物中间体更是体现了其制备的重要性。如那格列奈是一种新型、速效的口服降血糖药，该品具有比其它同类药物药效更强，对β细胞作用更迅速，对血糖浓度更加敏感和有效的特点[1]，具有良好的研究开发价值。

对异丙基苯甲酸是合成那格列奈的重要原料，其合成方法有多种。其中，以异丙基苯和聚甲醛为原料，经氯甲基化反应制备对异丙基苄氯，再与乌洛托品作用生成对异丙基苯甲醛，经氧化反应后得到对异丙基苯甲酸的方法，具有原料易得，成本低，对设备和操作条件无特殊要求的特点。

2 结果

2.1 制备苄氯的三种方法比较 对异丙基苄氯的制备，文献报道有磷酸法、三氯化磷法和氯化氢气体法。对三种合成方法进行比较，发现不同的制备方法得到的苄氯粗品对制备醛和酸的质量和收率有较大影响。比较而言，三氯化磷法收率较高，操作比较简便，故考虑选用。结果比较如下，见附表1。

2.2 对异丙基苯甲酸制备情况 用三氯化磷法制备得到的苄氯粗品制备对异丙基苯甲酸，进行了五批投料生产，得到了对异丙基苯甲酸样品，虽然总收率很低（6.4%），但所得的样品熔点与文献报道（115℃～117℃）一致，红外图谱表明有其特征吸收，HPLC含量在94%以上。见附表2。

2.3 对异丙基苯甲酸总收率低的原因分析

2.3.1 苄氯未经高真空蒸馏精制（须在0.15mmHg下精制得精品），所得油状物粗品直接用于下一步反应而影响了醛的收率；此外，苄氯性质不稳定，容易分解破坏。

2.3.2 由苄氯带来的杂质，直接影响了醛的蒸馏精制，形成大量高沸聚合物使醛的蒸馏收集困难，并影响了醛的质量，进一步影响了酸的收率。

2.3.3 对异丙基苯甲醛用过氧化氢氧化反应的条件不够成熟，反应率不高，有待进一步改进氧化剂和反应条件。

2.4 实验部分

2.4.1 对异丙基苄氯的合成（三氯化磷法） 在500ml反应瓶中依次加入异丙基苯70ml（0.499mol），聚甲醛28g（0.933mol），冰乙酸62ml，浓盐酸60ml和氯化锌36g，于65℃滴加三氯化磷，滴毕于该温度下回流反应7小时，冷却后静置分层，分出油层即得到苄氯粗品。

2.4.2 对异丙基苯甲醛的合成 将30ml冰乙酸、30ml水和108g（0.77mol）乌洛托品在搅拌下依次投入到500ml反应瓶中，冷却到20℃以下滴加上述苄氯粗品，保持内温小于30℃，滴毕于40℃～50℃反应1小时之后再回流2小时。向上述反应液中加入240mlH2O及盐酸，于100℃回流2.5小时进行水解，冷却后用乙醚萃取三次，合并醚层，用碳酸钾干燥后蒸去溶剂，浓缩液再进行高真空蒸馏，收集bP35 131℃～135℃的馏分即为对异丙基苯甲醛。

2.4.3 对异丙基苯甲酸的合成 在500ml反应瓶中，按投料比依次投入氢氧化钠和水，搅拌溶解后，取对异丙基苯甲醛用乙醇混溶后加入到反应瓶中。搅匀，升温于65℃～70℃滴加过氧化氢水溶液，约2小时滴完。之后将反应液升温于85℃回流1小时。然后常压蒸去乙醇和水，残余液用浓盐酸中和到pH约为4，放置析晶。

2.5 图谱分析 样品：对异丙基苯甲酸（自制精品）

2.5.1 仪器及色谱条件 仪器：HP1100；流动相：甲醇－甲酸铵缓冲液（0.02mol/L，用甲酸调pH＝3.0）（60：40）；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶5µm×250mm（ZORBAX SB－C18）；流速：1.5ml/min；uv检测波长：283nm，监测器灵敏度：0.1AuFs

附表1 制备苄氯的三种方法比较

附表2 对异丙基苯甲酸制备情况

2.5.2 红外图谱分析 红外图谱中1683.39处的最强吸收峰是羧基的特征吸收，2953.31处的强吸收峰是羟基吸收峰。苯环中的C＝C与C＝O共轭，其吸收峰分裂为1609.8和1571.1两个峰。此外，异丙基中的次甲基在2875.91处有吸收，羧基中的CO结构在1320.19处有较强的吸收峰。

3 讨论

以异丙基苯和聚甲醛为起始原料，经氯甲基化反应制备得到对异丙基苄氯，再与乌洛托品作用生成对异丙基苯甲醛，用过氧化氢氧化后生成对异丙基苯甲酸。精制的对异丙基苯甲酸的红外图谱有结构吸收特征，高效液相色谱分析其含量合格。