尿中肾损伤分子1水平升高对大鼠早期肾损伤的预测作用

申 俊，刘 妍，张金晓，高绪聪，周 飞，姜 凌，张建军，张宗鹏

(1.天津中医药大学研究生部，天津 300193;2.天津市新药安全评价研究中心毒理学研究室，天津 300193)

肾是体内最重要的排泄器官，也是外源性毒物在体内的主要代谢器官之一。很多化合物或药物进入体内，通过某种或几种机制对肾脏产生毒性作用。目前，传统并常规用来检测肾损伤的生物标志物是血清肌酐(serum creatinine，SCr)和血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)，但两者只有在肾损伤达一定程度时才会明显升高。SCr和BUN的这种不敏感性可能会使药物顺利通过临床前安全性评价，而在临床试验阶段或者上市后临床应用阶段导致患者肾损伤。因此，寻找早期、敏感和可量化的肾损伤生物标志物是新药开发和临床治疗的迫切需求。

肾损伤分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)又被称为T细胞免疫球蛋白和黏蛋白分子1或A型肝炎病毒细胞受体1，是一种Ⅰ型跨细胞膜糖蛋白，存在于CD4+T细胞和肾近曲小管上皮细胞内[1]。在正常肾组织中，KIM-1表达非常低，但是在不同的药物或者环境毒物导致的肾功能损伤模型中，KIM-1会在去分化的肾脏近曲小管上皮细胞中高表达，并可以在尿中排出[2]。目前，KIM-1是研究较多的早期预测肾损伤的生物标志物[3－4]。2008年美国食品药品监督局和欧洲医药评价署宣布可将KIM-1用于药物临床前研究[5]，但仍需广泛验证。本研究制备顺铂、庆大霉素和环孢素诱导肾损伤大鼠模型，检测尿 KIM-1、尿肌酐(urine creatinine，UCr)、SCr和BUN以及肾脏组织病理变化，评价尿KIM-1作为早期预测肾损伤敏感生物标志物的可能性，为其作为临床前肾损伤的评价指标提供依据，并为临床前新药的安全性评价提供参考。……