20(S)-O-取代苯甲酸-7-乙基喜树碱酯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

高 鹏， 朱 磊， 王佳乐， 王浦海， 孙 立， 袁胜涛

(1. 南京工业大学 a. 药学院； b. 江苏省药物研究所，江苏 南京 211816； 2. 中国药科大学 国家南京新药筛选中心，江苏 南京 211009)

喜树碱(1)是由Wall等[1]于1966年首次从珙桐科植物喜树中分离得到的一种具有很强抗肿瘤活性的生物碱。构效关系研究表明[2～4]，1分子中E环内酯环结构的完整性与其抗肿瘤活性密切相关，其内酯结构是抑制拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)的重要基团。1在体内存在着闭环的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，而在生理pH条件下，1极易由内酯环形式开环为羧酸盐形式。人血浆白蛋白优先与1的羧酸盐形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环的羧酸盐形式移动，导致体内具有抗肿瘤活性的内酯环含量很低，毒副作用增大。1分子中存在1个分子内氢键，它不仅活化了内酯环也削弱了羟基和酶的相互作用[5，6]。如果将1的20-位羟基酯化，势必消除1分子内氢键，增加邻近羰基的位阻，降低羰基的活性，使亲核试剂不易进攻羰基，从而可减缓内酯环在体内的开环，有利1发挥抗肿瘤作用。

研究发现[7，8]，在1的7-位引入亲脂性基团可以提高其脂溶性，增加稳定性，延长药物在体内代谢时间，从而减少给药量，降低药物对人体的伤害，增加抗肿瘤活性。Tanizawa等[9]发现7-乙基在稳定喜树碱衍生物与DNA-TopoⅠ复合物的相互反应中起着重要的作用。我们设想将1的20-位羟基酯化和7-位乙基化同时引入喜树碱衍生物中，以期使两者的协同作用来进一步增加疗效，降低毒副作用。……