新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

张晓凯, 刘冰妮, 王平保, 刘 默, 刘登科

(1. 河南大学 药学院,河南 开封 475000; 2. 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室,天津 300193)

吲唑类衍生物由于具有良好的药理活性，在调节蛋白激酶和蛋白酶活性、抗血小板凝聚、抗肿瘤、抗炎、抗菌等药物[1～5]及农药[6～9]中都有非常广泛的应用价值。近年来，含吲唑衍生物的抗肿瘤药物受到了热捧，例如2009年10月获FDA 批准并在美国上市，临床用于治疗晚期或转移性肾癌[10,11]的帕唑帕尼，2012年1月27日，美国FDA批准的用于治疗其他药物无效的晚期肾癌的阿西替尼。鉴于此，本文合成了一系列新型吲唑衍生物，为开发高效低毒吲唑类抗肿瘤药物提供了活性筛选的目标化合物。

以6-硝基-1H-吲唑(1)为原料，经N-甲基化、氢化还原、亲核取代及烷基化反应制得关键中间体N(2′-氯嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳胺(6a～6l)经亲核取代反应合成了一系列新型的N-(2′-芳胺嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(7a～7l, Scheme 1),其结构经1H NMR和EI-MS表征。

CompabcdefgAr-F-Cl-Br---MeS-F3COComphijklAr-MeO-OHSOOH2NNN-NN-11 12910-N

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

YRT-3型熔点仪(温度计未校正);Bruker AV 400 Mhz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);VG ZAB-HS型质谱仪;LabAlliance Series 1500 型高效液相色谱仪;combiFlash Rf 200分离纯化制备色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 5的合成

在三口烧瓶中依次加入120 g(123 mmol), DMC 33 g(366 mmol),三乙烯二胺14 g(124 mmol)以及DMF 50 mL，搅拌下于80 ℃反应10 h。倾入冰水(600 mL)中充分搅拌析出沉淀，过滤,滤饼干燥后经快速柱层析[梯度洗脱剂:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶3～1 ∶4]分离得黄色固体粉末1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2) 11.4 g,收率53%。

在三口烧瓶中依次加入无水乙醇120 mL, 2 11.4 g(64 mmol)和5%Pd-C 1.1 g(2质量的10%),抽去反应体系中的空气，于常温常压下通入氢气流反应12 h。……