六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物的液相合成及其构型确证

汤雁波， 徐 凯， 杜 欣， 肖志艳

(中国医学科学院 北京协和医学院 药物研究所 活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室，北京 100050)

β-转角等二级结构通常是活性多肽与靶标蛋白进行分子识别的关键结构。设计与合成模拟肽二级结构的小分子骨架是获得新型活性化合物的有效方法[1～3]。取代六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物可作为内型β-转角的模拟结构，其二环刚性骨架能模拟β-转角的活性构象，并通过1,3,6,8-位的取代基模拟β-转角的i～i+3残基的氨基酸侧链。因此，六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物的合成倍受关注[4～9]。固相合成法是合成该类化合物的常用策略，迄今仅有Piergentili[10]和Kim[11]应用液相合成法获得N1-位为烷胺羰基取代的衍生物，但其中多步反应均采用高沸点的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，而且未对目标物的构型进行谱学确证。

研究表明，N1-位为烷氧羰基的1,6,8-三取代-六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物具有μ-阿片受体选择性激动剂[5]，降钙素基因相关蛋白受体抑制剂[8]，或速激肽拮抗剂[9]等多种生物活性。因此，合成1,6,8-三取代-六氢吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4,7-二酮类化合物具有重要意义。

a(R=)， b(R=tBuO-)Scheme 1

本文参照文献[10]方法，以1-萘甲醛和2,2-二乙氧基乙胺为起始原料，经还原胺化、缩合和氨基脱保护、氨基甲酸酯化以及环化等反应，采用液相法合成了N1-位为烷氧羰基取代的化合物——1-乙氧羰基-6-[(4-羟基苯基)甲基]-8-(1-萘基甲基)-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(1a)和1-乙氧羰基-6-羟甲基-8-(1-萘基甲基)-六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮(1b， Scheme 1)。对文献[10]方法作了以下改进：在两步缩合反应中(2→4， 5→6)，以沸点较低的二氯甲烷替代DMF，使收率由77%～78%[10]提高至83%～96%，且处理显著简化。……