DPP-4抑制剂的构效关系

陈忻 翟所迪

据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，简称IDF）统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，到2010年11月全球糖尿病患者已超过3亿，还有3亿人属于糖尿病的高危人群，而且正以每年新发700万患者的速度迅速蔓延[1]。我国属于糖尿病易感人群国家，目前我国糖尿病患者数量占据全球的1/3，2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7％[2]，随着糖尿病治疗药物的研究进展，目前临床使用的糖尿病治疗药物不仅有胰岛素、二甲双胍等传统药物，还有作用于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）或二肽基肽酶-4（DPP-4）的两类新型药物，其中二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂由于其作用靶点独特、有效性及安全性俱佳，成为糖尿病药物市场最受关注的一类药物。

DPP-4结构功能

DPP-4由Hopsu-Havu和Glenner在鼠肝脏组织匀浆过程中发现，2003年首次确定了DPP-4蛋白质的三维结构，是体内降解GLP-1，并使其失活的关键酶之一。

DPP-4是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，广泛存在于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织等体内组织中，其中肾脏最多。其家族成员包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-8、DPP-9和成纤维细胞活化蛋白-α（FAP）。DPP-4的分子量为220ku，活性体为二聚体形式，每个亚单位包含两个结构域，控制底物的出入口位于两个结构域之间的一个大小为30～45A的大型洞穴，其内的袋状结构便是DPP-4的活性部位，凡是结构的N端第二位上是脯氨酸（Pro）或丙氨酸（Ala）的多肽都是DPP-4发挥活性的主要底物[3]。

DPP-4抑制剂作用机理

由于体内DPP-4的迅速降解作用，GLP-1在体内半衰期很短（＜2min），研究发现当DPP-4活性被抑制后GLP-1的作用时间便有效延长，从而发挥降低血糖水平作用。……