奥美拉唑注射液的变色原因分析及对策

陈金玉(综述)，凌月明(审校)

(解放军第一八〇医院药学科，福建泉州 362000)

奥美拉唑注射液是苯咪唑的衍生物，为临床常用的质子泵抑制剂。其性质为不易溶于水，在pH较高的溶液中溶解性好。其临床应用的稳定性受许多因素的影响［1-2］，导致奥美拉唑注射液出现变色，甚至出现混浊，严重影响其临床应用。现将奥美拉唑注射液的选择、溶剂的用量及临床与其他药物配伍、操作顺序等方面探讨引发奥美拉唑注射剂变色现象的原因进行分析，以提高药物临床有效率，指导临床安全用药。

1 溶剂的影响

1.1 溶剂的选择 按药典规定奥美拉唑注射液应用的溶剂应为乙醇［3］。其结构母环中碱性基团较多，在酸性溶液中很快会被破坏分解，水溶液稳定性差。氯化钠注射液的pH值为4.5～7.0，葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5。奥美拉唑注射液的稳定性随pH值增高而增加。奥美拉唑在pH值较低的5%葡萄糖注射液中，稳定性低于pH值较高的0.9%氯化钠注射液。奥美拉唑溶解在不同溶剂中稳定时间也不同，因此无盐、糖禁忌的患者推荐选用pH值较高的氯化钠注射液来配制注射用奥美拉唑。临床在配制输液奥美拉唑钠注射液40 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL时，发现本应呈无色澄明的药液，在配制完成30 min内药液颜色逐渐变色而呈淡茶色。其原因为护理人员在配制时，不慎将酚磺乙胺注射液加入氯化钠溶液内，导致溶剂性质发生改变，造成了药物溶液颜色的改变。酚磺乙胺本身为无色澄明液体，因含有多元酚结构，在碱性条件下性质不稳定酚基变成酚氧基离子对，极大地增加了环上的电子密度，更容易使酚环氧化成醌式结构而变色。因此，在溶液配制后开始慢慢出现反应，而且随着时间的延长，溶液颜色由无色慢慢变成有色，且颜色越来越深。这种变化的原因是由于溶剂性质发生了改变，多元酚结构导致药液pH值下降至6.8，奥美拉唑稳定性下降，而出现变色。

1.2 溶剂的用量 奥美拉唑注射液规定应溶于溶液剂量为100 mL的5%葡萄糖注射液中或溶于0.9%氯化钠注射液，如果溶剂量大(如达到250或500 mL)则整体溶液的pH值会降低，则达不到奥美拉唑注射液所需的稳定性pH值，而导致溶液稳定性降低［4］。临床上使用的奥美拉唑有冻干粉及注射用灭菌粉末两种。注射用灭菌粉末需专用0.9%氯化钠溶液加适量氢氧化钠，使溶液pH值达到12。冻干粉需要使用时直接用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液5 mL溶解，直接加入氢氧化钠和抗氧化剂，稀释至100 mL即可。使用时在专用溶媒溶解后，及时用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 mL稀释，必须在4 h内用完。如果溶媒选择不当或配制时间不及时，均可能会出现变色。

1.3 静脉滴注时的注意事项 奥美拉唑注射液在临床输液时，应该现配现用，配制好的溶液应在4 h内用完，否则会出现颜色的改变［5］，配制好的液体应在25℃下保存，滴注过程中时间应该控制在20 min以内，滴注时间延长更容易变色［6］。在使用过程中还需注意避光保存。

2 pH值的影响

pH值是影响奥美拉唑钠稳定性的主要因素之一。奥美拉唑钠注射剂的配制溶剂pH为4.5，在重组溶液时pH保持在8.8～9.2的范围内稳定性最好。pH为7.0～8.0时，药液中奥美拉唑含量比较稳定，但是不可以久置，如果放置时间过长，则会出现变色现象，且这种变色现象随着放置时间的延长而增加。pH值低于7.0时奥美拉唑注射液溶解度显著下降，溶液出现混浊与变色现象，颜色变为黄色、粉红色直至黑色［7］，奥美拉唑氯化钠注射液可以放置6 h，而不会发生颜色的变化，而葡萄糖注射液放置3 h，即可出现微黄色［7］。pH 值为 8.0～ 10.0，注射用奥美拉唑钠溶液4 h内其含量、色泽均无显著变化［8-11］。

3 临床配伍禁忌

奥美拉唑注射液呈偏碱性，与酸性溶液配伍则会出现化学反应而产生新的化合物，出现沉淀、变色等不良反应，同时会导致有效成分减少。例如奥美拉唑钠注射液在0.9%氯化钠注射液中的药液是无色透明状，pH值为9.4;当加入酚磺乙胺配伍后，药液会出现混浊，有乳白色物质出现;随着酚磺乙胺药液的分散，乳白色物质消失至澄明，此时pH值为7.6;澄明后的药液逐渐由澄明变为微黄色，后变成淡黄色，放置后颜色加深。其他一些弱酸性药物，如青霉素钠、头孢噻肟钠、头孢地嗪钠、头孢匹胺、氯唑西林钠、哌拉西林钠、克林霉素磷酸酯、门冬氨酸钾镁、磷霉素钠、奥曲肽、阿托品硫酸镁、葡萄糖酸钙、果糖二磷酸钠、硫酸镁、维生素 C、维生素B6、维生素K1、维生素B1、辅酶A、硫代硫酸钠、氯丙嗪、氨茶碱、地西泮、盐酸异丙嗪、复方氨基比林、葡萄糖酸钙、果糖二磷酸钠、果糖氯化钠、西咪替丁、ATP、甲氧氯普胺、庆大霉素、红霉素、环丙沙星、林可霉素、阿米卡星等药物配伍后会产生白色沉淀或颜色变化［12-17，8］。

5 mL生理盐水加溶解后的注射用奥美拉唑钠溶液2 mL，再抽取溶解后的注射用果糖二磷酸钠5 mL，混合液迅速变成乳白色混浊状态。30 min后为淡黄色混浊液体。放置3 h下层为淡黄色，上层为无色透明液体。再放置24 h，无特殊变化。按以上方法重复操作，观察数次，均与上述反应相同。注射用奥美拉唑钠40 mg与100 mL的5%葡萄糖氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液配伍后，2 h内变化不大，但4 h后溶液呈现淡黄色。奥美拉唑钠与5%木糖醇注射液配伍，4 h内其配伍液外观、pH值、含量均无明显变化。奥美拉唑钠加入果糖注射液后，溶液即变为淡黄色，1 h后颜色加深并出现混浊，其含量明显下降，之后颜色进一步加深，24 h后变为紫褐色，可见褐色颗粒沉淀，其含量不足标示量的10%。注射用头孢地嗪钠与奥美拉唑钠配伍后，在4℃ 8 h、25℃ 6 h、37℃ 2 h内，外观及pH值无明显变化，含量变化在5%内。在37℃下，2 h后配伍液颜色逐渐加深，奥美拉唑含量明显下降。头孢哌酮舒巴坦与奥美拉唑钠配伍，以等量置多孔点滴板孔中进行配伍实验，未发现明显变化。注射用奥美拉唑钠与头孢孟多酯钠序贯滴注时，混合液体变为淡黄色，分别与头孢匹胺钠、头孢米诺钠、乳酸环丙沙星、硫酸奈替米星混合后出现白色混浊或沉淀。因此，奥美拉唑注射液与上述酸性药物存在配伍禁忌，使用时不可将注射液混合滴注，同时两药连续滴注时，应在中间进行冲管，防止两药接触混合。配制奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。

4 操作因素的影响

注射用奥美拉唑钠配制不仅要考虑溶液pH值的变化及配伍禁忌，同时也要考虑在使用过程中的操作，避免因为不恰当操作而影响溶液质量。注射用奥美拉唑冻干瓶内充由氮气保护，瓶内压力较高导致无法将溶媒一次性全部注入小瓶内，此时如果将药液回收至针管内，则针管内的酸性环境会导致药液质量发生改变，变成黄色、粉红色直至黑色，此时溶液必须弃去［18］。因此，在进行配制时可将注射器从安瓿中抽取10 mL溶媒，将其中的5 mL溶媒输入西林瓶内，然后将针头离开液面，最大程度地回抽空气使正压降低，最后将全部溶媒注入瓶中，摇晃安瓿使奥美拉唑充分溶解。有报道未将专用溶媒全部用尽，造成配制的溶液值降低，发生变色，因此必须将溶媒全部推入瓶中［19］。

5 注意脱碘

临床上进行静脉注射常规消毒时应用碘酊或碘伏，碘酊是碘和碘化钾的酒精溶液，碘伏是由碘与表面活性剂聚维酮相结合而成的松散络合物，是强氧化剂，故奥美拉唑注射液与微量的碘酊或碘伏相接解即会出现化学反应，导致溶液变色。变色现象缺乏规律性，主要是由于碘与奥美拉唑的作用时间及用量不同［20］。因此，用碘酊、碘伏等消毒西林瓶塞时，要用75%乙醇彻底脱碘。

6 结语

奥美拉唑注射在pH值较高的0.19%氯化钠注射液中具有较好的稳定性，采用溶媒体积以100 mL为宜，在临床给药时应现用现配，防止放置时间受湿度、温度及阳光的影响，配制时禁止加入其他药物，以防影响药物质量，增加不安全因素。配置时还需应用一次性注射器，10 mL溶媒应全部加入，以保证溶液的pH值及浓度，保证稳定性。一旦发现变色现象，则不可以应用。同时医护人员在临床进行配制时，应严格按照说明书及相关注射液配制要求进行操作，在使用两种药物进行滴注时，可用生理盐水冲管，提高用药的安全性。

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