选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬

孟 娟(综述)，孙晓霞(审校)

(山西省运城市卫生学校，山西运城044000)

心血管疾病是危害人类健康的重要疾病，仅高血压患者在中国就超过1000万人。统计资料显示，心血管疾病的发病存在明显的性别差异。女性发生心血管疾病，如冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)要比男性大约晚10年，这种差异主要归因于女性性激素，尤其是雌激素的作用[1-2]。女性雌激素水平在绝经前后差别很大。在绝经前，女性心血管疾病的发生率明显低于同年龄男性;在绝经期后，女性心血管疾病发病率迅速上升，达到甚至超过同年龄男性发病率水平。大量研究结果表明[1]，雌激素替代疗法能有效降低绝经期后女性的心血管疾病的发生率，下降幅度甚至高达50%[2]。动物和人体实验已证实，雌激素对心血管系统有重要的保护作用。

1 雌激素替代疗法

绝经后妇女因体内雌激素水平下降，使得机体出现一系列不适和症状，可统称为妇女更年期综合征，如烦躁不安、易怒、心悸、潮热、盗汗等。雌激素与许多机体组织和器官，如生殖系统、骨组织、乳房、脑、心血管系统等密切相关。体内雌激素水平的长期缺乏，与这些组织和器官疾病的发生、发展存在不同程度的联系，如骨质疏松症、心血管疾病、阿尔茨海默病等。

1963年Barton等[2]首先认识到给绝经后妇女补充雌激素，不仅可以治疗绝经引起的各种症状，同时还可延缓及阻止与绝经相关疾病的发生，这种方法称为雌激素替代疗法。目前雌激素替代疗法已成为临床治疗妇女更年期综合征、绝经后骨质疏松症的有效方法，可明显改善绝经后妇女更年期症状，增加骨密度，减少骨吸收，预防和治疗绝经后骨质疏松症。同时，还发现雌激素可调节血脂，抑制血管平滑肌细胞增殖、转化和迁移，改善血管内皮细胞功能，增加内皮细胞的一氧化氮生物利用度和释放一氧化氮，舒张血管，对心血管系统有保护作用[2]。

与此同时，大量研究还表明，长期应用雌激素可刺激子宫内膜及乳腺过度增生，增加子宫内膜癌及乳腺癌的患病风险[3-4]，还会产生液体潴留、乳房胀痛、头痛和不规则的阴道出血等不良反应[5]。

2 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是一种类似于雌激素的非雌激素药物，属于非甾类化合物。由于不同组织中雌激素受体的种类和数目不同，SERMs对不同组织有选择性的差异，表现出雌激素激动样或雌激素拮抗样的作用。研究发现，SERMs在骨和脂蛋白中表现为雌激素激动样作用，可抑制破骨细胞的骨吸收作用、促进成骨细胞的成骨，同时可调节血脂和胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇，但不增加三酰甘油;而在乳腺和子宫内膜中却表现为雌激素拮抗样作用，可抑制乳腺和子宫内膜的增生[6]。因此，这一药物的出现为避免或减少激素替代疗法的致癌作用提供了研究方向。近年来，临床上已用SERMs替代雌激素，用于绝经后妇女骨质疏松症。

3 选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬

雷洛昔芬，美国礼来公司(Eli Lilly Company)开发生产，其商品名为易维特(Evista)，1997年被美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，1999年10月又被批准用于骨质疏松症的治疗。过去诸多动物研究和临床试验证明，雷洛昔芬在骨和心血管系统表现为雌激素激动样作用，在子宫和乳腺表现为雌激素拮抗样作用[7]，可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，改善绝经后妇女更年期症状，有潜在的心血管保护作用。

3.1骨组织 动物实验表明，雷洛昔芬作用于去卵巢的动物，可抑制破骨细胞，减少骨质吸收，增加骨质密度，但对卵巢正常动物无此作用。有临床试验[7]证明，雷洛昔芬可减少绝经后妇女的骨吸收，增加骨密度，降低骨转换，同时降低妇女脊椎体骨折发生率。目前，雷洛昔芬已成为预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症的常用药。

3.2血脂代谢 有实验[7]证明，雷洛昔芬可降低血浆低密度脂蛋白胆固醇，但对血浆高密度脂蛋白胆固醇无作用。而Emre等[8]增加样本量(601例)进行长达3年的研究发现，雷洛昔芬可明显降低血浆中纤维蛋白原、脂蛋白a的含量，升高血浆高密度脂蛋白-胆固醇含量、1型纤溶酶原激活物抑制剂活性。雷洛昔芬的这一作用可减少血管中的脂质堆积，可阻止或延缓动脉斑块的形成、发展。

3.3心血管系统 Vogelvang等[9]的研究显示，雷洛昔芬同样可减少血浆中同型半胱氨酸和C反应蛋白的含量。血浆中同型半胱氨酸是已明确的动脉粥样硬化和血栓栓塞的独立危险因子，C反应蛋白是动脉粥样硬化的非脂质标志。因此，雷洛昔芬可降低动脉粥样硬化的发生风险。

在部分观察性研究结果发现，雷洛昔芬和雌激素治疗可降低绝经后妇女冠状动脉心脏病的发生率。但是，在Byington等[10]多项随机的前瞻性研究，如激素替代疗法，对冠状动脉性心脏病预防的研究——HERS研究(Heart and Oestrogen/Progestin Replacement Study)以及雷洛昔芬的心脏作用研究——RUTH研究(the Raloxifene Use for the Heart Trial)均表明雷洛昔芬对冠心病的预防无作用[11-12]。

实验研究表明，雷洛昔芬可激活血管内皮一氧化氮合酶，内皮细胞释放一氧化氮，增加内皮依赖的血管舒张，增加一氧化氮的生物利用度[13];还可稳定血管内皮细胞溶酶体，维持血管内皮细胞的结构完整性;还可减少雌激素受体依赖性血管细胞活性氧的产生，改善高血压引起的内皮损伤[14-15];同时可对平滑肌细胞的增殖和分化有抑制作用，对血管内皮损伤和动脉粥样硬化的应答反应产生有益影响[16]。

3.4乳腺 雷洛昔芬与乳腺的雌激素受体结合，阻断雌激素诱导的DNA转录，在乳腺表现为雌激素拮抗样作用。多重的预后评估试验[17]观察7705例绝经后的妇女骨质疏松症患者，随机分为雷洛昔芬组或安慰剂对照组，结果表明，雷洛昔芬可降低76%浸润性乳腺癌的发生率超过4年以上。RUTH试验[18]观察10 101例绝经后的女性冠心病或有多个冠心病风险的患者，与安慰剂对照组比较，发现雷洛昔芬使浸润性乳腺癌的发病相对降低44%。Li等[19]研究表明，雷洛昔芬可减低乳腺癌的危险。同时，在他莫昔芬和雷洛昔芬的对比试验中，雷洛昔芬对乳腺癌的发生风险与他莫昔芬相比相对下降。同时，由于雷洛昔芬无刺激子宫内膜增生的作用，因此它比他莫昔芬能更好地预防和治疗乳腺癌[20]。

3.5子宫 考虑到三苯乙烯类雌激素受体调节剂(如他莫昔芬)可刺激子宫增生的危险，故 Cano等[21]对雷洛昔芬的安全性进行了研究，发现近3年的雷洛昔芬治疗并未增加子宫内膜的厚度，或增加阴道出血、子宫增生及子宫癌的发生率。这证实了雷洛昔芬在子宫表现为雌激素拮抗样作用。

3.6不良反应 临床试验还发现，雷洛昔芬的可允许剂量为30～600 mg/d，普遍出现的不良反应有面颊潮红和腿部肌肉痉挛。Abu Fanne等[22]研究发现，与安慰剂对照组相比，雷洛昔芬处理组颜面潮红的发生率更高，但也无严重面颊潮红或因面颊潮红而停药的报道。腿部肌肉痉挛的发生属自发性，与电解质紊乱、血管功能不全及静脉血栓形成不相关。有时还可能出现罕见、严重的静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓症、肺栓塞以及视网膜血管栓塞。Lippman等[23]的观察研究和病例对照试验结果都表明，雷洛昔芬处理组的静脉血栓栓塞的发生率高于安慰剂对照组，这一结果同样存在与他莫昔芬和雌激素的使用者中。还有研究[24]表明，雷洛昔芬是通过增加二磷酸腺苷刺激的敏感性和Akt信号通路来加速血小板聚集和血栓形成的。

4 结语

新一代SERMs雷洛昔芬具有抑制骨吸收、增加骨密度的作用;调节脂蛋白代谢，减少脂质堆积;刺激血管内皮一氧化氮释放，增加一氧化氮的生物利用度，保护内皮;抑制乳腺和子宫的增生等作用，临床上用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症，改善更年期症状，同时还有潜在的心血管保护作用。但由于雷洛昔芬对心血管作用研究的结果不一，机制尚不明确，所以仍需进一步研究。

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