胃转流手术治疗2型糖尿病的进展

董 鹏 满 珂 刘 斌 万广稳 徐广甍 乔士兴 (吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

众所周知，2型糖尿病(T2DM)的治疗一直以内科治疗为主，治疗方法包括改变不健康的生活习惯、加强锻炼、控制饮食、口服降血糖药物及注射胰岛素等。Pories等〔1〕在实施胃转流手术(gastric bypass，GBP)治疗肥胖症时，发现合并T2DM的患者术后体重明显下降，同时血糖也恢复了正常，某些患者甚至不再需要使用降血糖药物治疗。随后，Ferchak等〔2〕经对照研究后发现，肥胖症合并T2DM患者在接受GBP治疗肥胖症后，不需要药物控制血糖且血糖水平长期保持正常的例数远多于非手术组。基于以上事实及研究，外科手术治疗T2DM被越来越多的人熟知和接受。国际糖尿病联盟(IDF)发表正式声明，承认以GBP为代表的代谢手术可作为治疗T2DM的方法〔3〕。

1 GBP的术式方法

首先以直线切割闭合器离断胃体，近端保留的小胃囊容积约为20 ml左右，在距屈氏韧带约50 cm处离断空肠，近端小胃囊与空肠远端吻合，近端空肠在距胃-空肠吻合口远端50～150 cm处与空肠行端侧吻合。随着腹腔镜技术的进步和逐渐成熟，现 GBP可在腹腔镜下完成，即腹腔镜胃转流术(LRYGB)。LRYGB的特点为手术创伤小，恢复快，并发症少，相对于开腹手术，患者更易于接受，且术后经随访证实降血糖效果与传统开腹手术无明显差异。现已在临床上广泛开展，逐步取代开腹手术成为手术治疗T2DM的主要术式〔4〕。

2 GBP的治疗效果

GBP的减肥及降血糖效果均较好，术后1年过多的体重可下降80%左右。Cummings等〔5〕经研究后发现，3568例实施LRYGB的T2DM患者，82% ～98%术后血糖恢复到了正常水平，几乎100%的糖耐量减低患者术后血糖恢复正常。Schauer等〔6〕报道，发现越早和病情越轻微的T2DM患者接受GBP治疗的效果越好。Alfonso等研究表明，117例T2DM合并肥胖症的患者在实施LRYGB后，随访1年约有74%患者停用降血糖药后空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)恢复正常水平，其他患者也明显减少了降血糖药物的用量，HbA1c平均下降了1.7%。

3 GBP的适应证、禁忌证和并发症

3.1 GBP的适应证 美国糖尿病协会(ADA)在糖尿病诊疗指南中建议体重指数(BMI)＞35 kg/m2的T2DM成人，特别是通过系统内科治疗很难控制血糖或伴随糖尿病相关疾病的患者可考虑减肥手术〔7〕。但随着研究的不断深入，许多BMI在25～35 kg/m2，甚至BMI＜25 kg/m2的非肥胖T2DM患者在接受GBP术后也能有效地控制血糖。因此，把GBP划归于单纯的减肥手术已不恰当。最新的观点认为，胰岛细胞残存功能在决定手术控制血糖效果上比BMI发挥更重要的作用。年龄＜60岁，糖尿病病程＜15年，胰岛功能有一定储备(空腹血清C肽高于正常水平的1/2，并且餐后2 h C肽水平较基础水平升高1倍以上)，使用药物控制血糖不佳的患者，即使BMI处于25～35 kg/m2仍具有较强的手术指征。

3.2 GBP的禁忌证〔8〕①明确诊断为1型糖尿病的病人;②BMI＜28 kg/m2且药物治疗及使用胰岛素能够满意控制血糖的糖尿病病人;③胰岛β细胞功能已基本丧失的T2DM病人;④合并出凝血异常疾病、心肺功能无法耐受手术者;⑤滥用药物或酒精成瘾或患有难以控制的精神疾病的病人，及对代谢手术风险、益处、预期后果缺乏理解能力的病人;⑥ 妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病暂不在外科手术治疗的范围之内。

3.3 GBP的并发症 来自272个美国减肥外科手术协会认证的减肥手术治疗中心的研究数据显示，GBP术后30 d和90 d的死亡率分别为0.29%和0.35%。LRYGB术后的早期并发症主要有感染、切口愈合不良、吻合口瘘、胃瘫、胃肠道出血、内疝、肺栓塞、下肢深静脉血栓、呼吸系统并发症等，远期并发症主要是营养不良，其中包括缺铁性贫血、叶酸、维生素B12缺乏等，少数患者可出现切口疝、胆囊结石。GBP、RYGB的早期并发症与其他胃肠道手术相比并无特殊性，但是因为胃和小肠旷置部分较长，故营养不良发生率较高。外科手术虽然有风险，但这些风险只有与糖尿病的损伤比较才有意义。糖尿病相关的并发症主要包括下肢溃疡、截肢、末梢神经病变、糖尿病肾病等。研究显示糖尿病的远期并发症所带来的风险将远远高于接受手术治疗所承担的风险。

4 GBP治疗T2DM的机制

4.1 降糖机制源于减肥 T2DM患者约有90%为体重超重或肥胖〔9〕，手术后胃的容积减小，故摄食减少，能量摄入减少，术后早期即可增加机体的胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗〔10〕。同时消化道解剖结构改变，消化吸收的肠袢缩短，吸收不良导致血糖降低。研究显示当体重指数下降30%时，胰岛素敏感性可增加约50%。Hamza等〔11〕研究显示:过剩体重的减轻程度，是GBP术后糖尿病缓解的独立预测因素。但研究同时发现，肥胖患者GBP术后体重的下降与血糖的降低并不同步，术后早期体重下降并不明显时，血糖降低即明显出现(通常小于1 w)，术前没有肥胖的患者术后血糖的降低也是非常明显的〔12〕。此研究结果提示体重的下降和摄食的减少是GBP治疗T2DM的机制之一，但不是主要机制。

4.2 对GBP术后T2DM患者胃肠道激素改变的研究发现:GBP术后早期体内胃肠道激素的改变早于体重的下降。使研究者把术后血糖降低机制的研究开始转向胃肠道激素〔13〕。

4.2.1 上消化道转流机制学说(前肠学说)认为 胃远端、十二指肠及空肠上段的消化道黏膜分布有大量“K”细胞，“K”细胞经食物刺激会产生“胰岛素抵抗因子”使机体产生胰岛素抵抗，成为T2DM的发病原因。GBP术后不经过前肠，此病因消失或减弱导致血糖降低，而且摄食量减少，使T2DM得以缓解。Rubino等〔14〕对T2DM大鼠分别行十二指肠-空肠旁路术和胃空肠吻合术，两者主要区别在于十二指肠-空肠旁路术完全旷置了十二指肠和近端空肠，而胃空肠吻合术后仍有部分食物可通过十二指肠和近端空肠。结果，接受十二指肠-空肠旁路术组大鼠的T2DM比后者获得了更明显的缓解。将十二指肠-空肠旁路术组的T2DM大鼠再次手术，改行胃空肠吻合术，已明显改善的糖耐量异常再次受到损害，血糖水平明显上升。该实验的结果支持了前肠学说。

4.2.2 中下消化道内分泌改变学说(后肠学说)认为 GBP术后食物提前进入中下消化道即后肠(远段回肠及结肠)，刺激远端回肠及结肠黏膜“L”细胞分泌相应的肠道激素如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、多肽YY(PYY)等增多。GLP-1可抑制胰高血糖素分泌，同时和PYY抑制胃排空及近端小肠向远端传送食物，产生抑制食欲、增加饱腹感、减少摄食的作用。此外，GLP-1还能促进糖原的合成、促进β细胞增殖并抑制其凋亡、增加胰岛素的基因表达和胰岛素前体的合成。在以上后肠因素作用下血糖得以降低，此即后肠学说〔15〕。Kindel等〔3〕对自发T2DM大鼠行十二指肠空肠旁路术，术后T2DM大鼠体重明显下降、糖耐量异常显著改善，并且GLP-1均显著升高，再用GLP-1拮抗剂处理后糖耐量异常的改善作用消失，此项研究结果提示十二指肠空肠绕道可能主要是通过升高GLP-1改善糖耐量异常。

4.2.3 其他激素的改变诸如肠-脑轴神经内分泌学说、炎症因子学说、脂肪-胰岛素轴学说等方面的研究均认为GBP治疗T2DM与相关激素水平的变化相关。GBP术后炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、瘦素及脂联素、C反应蛋白(CRP)等激素水平均被证实发生了明显变化。如Hindle等〔16〕发现肥胖T2DM患者脂联素的表达水平较非糖尿病者下降约1.5倍，而接受GBP后脂联素的表达上升约2.79倍，已经接近正常对照组水平。脂联素水平的升高，可以增加外周组织对胰岛素的敏感性，肥胖人群低脂联素血症与胰岛素抵抗的产生密切相关。Edwards等〔17〕发现，GBP术后瘦素表达下降，故认为瘦素水平的降低可能是与肥胖相关的胰岛素抵抗恢复正常的机制之一。

5 小结与展望

以GBP为代表的胃肠道外科手术第一次使糖尿病由不可治愈的疾病成为可以根治，翻开了糖尿病治疗新的一页。国内外的文献证实，GBP治疗 T2DM是一种可行的、有效的方法〔18〕。腹腔镜微创技术的不断发展和广泛应用，极大减轻了患者的痛苦，提高了成功率，对手术治疗T2DM也起到了积极的推动作用，甚至可能改变其基本的治疗原则。随着基础和临床研究的不断深入，将为T2DM的外科治疗打开一个全新的视野，相信外科手术治疗T2DM必将被越来越多的糖尿病患者所接受。

1 Pories WJ，Swanson MS，MacDonald KG，et al.Who would have thought it?An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus〔J〕.Ann Surg，1995;222(3):339-50.

2 Ferchak CV，Meneghini LF.Obesity，bariatric surgery and type 2 diabetes--a systematic review〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2004;20(6):438-45.

3 Kindel TL，Yoder SM，Seeley RJ，et al.Duodenal-jejunal exclusion improves glucose tolerance in the diabetic，Goto-Kakizaki rat by a GLP-1 receptor-mediated mechanism〔J〕.J Gastrointest Surg，2009;13(10):1762-72.

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5 Cummings DE，Overduin J，Foster-Schubert KE，et al.Gastric bypass for obesity:mechanisms of weight loss and diabetes resolution〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2004;89(6):2608-15.

6 Schauer PR，Burguera B，Ikramuddin S，et al.Effect of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus〔J〕.Ann Surg，2003;238(4):467-84.

7 Basevi V，Di Mario S，Morciano C，et al.Comment on:American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2011〔J〕.Diabetes Care，2011;34(1):11-61.

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10 Isbell JM，Tamboli RA，Hansen EN，et al.The importance of caloric restriction in the early improvements in insulin sensitivity after Roux-en-Y gastric bypass surgery〔J〕.Diabetes Care，2010;33(7):1438-42.

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12 Rubino F.Is type 2 diabetes an operable intestinal disease?A provocative yet reasonable hypothesis〔J〕.Diabetes Care，2008;31(2):S290-6.

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14 Rubino F，Forgione A，Cummings DE，et al.The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes〔J〕.Ann Surg，2006;244(5):741-9.

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18 张新国.糖尿病是手术能够治愈的胃肠道疾病〔J〕.中华普通外科杂志，2010;25(1):1-3.