糖尿病周围神经病变发病机制及研究新进展

杨 俭

糖尿病周围神经病变发病机制及研究新进展

杨 俭

糖尿病周围神经变（DPN）是一种常见的糖尿病慢性并发症之一[1]，临床上表现为自发疼痛、痛觉过敏、异常疼痛以及感觉异常等。许多患者为此遭受着巨大的痛苦，严重影响生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。本文从其周围神经疼痛机制、诊断及治疗等方面探讨，为患者诊治提供参考。

糖尿病周围神经病变；疼痛；机制；治疗

1 DPN病变机制

根据不同的研究标准，DPN发病率在3%到20%不等[2]。DPNP导致慢性、进行性疼痛严重降低患者的生活质量。DPN神经疼痛主要的理论机制有：神经电生理变化、神经髓鞘脱失及营养因子缺乏，氧化应激损伤，长期高血糖均可致慢性疼痛。

1.1 神经电生理变化某研究推测糖尿病周围神经性疼痛机制与神经电生理变化有关：当神经系统受损后，可导致神经元兴奋性增高，可能的原因是持续性高血糖活化了细胞的多元醇代谢途径，通过醛糖还原酶使细胞内山梨醇和果糖水平增高，激活二酯酰甘油-蛋白激酶C信号转导通路，二酯酰甘油能引起蛋白激酶活化和膜转位，使蛋白激酶C活化和膜转位，使Na+等多种膜通道或受体磷酸化[3]，从而增加通道电流密度，是诱发神经元兴奋性增高分子基础。

1.2 氧化应激损伤氧化应激现已被认为是包括神经病变在内的糖尿病各种并发症发展的关键因素[4]。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激体内产生高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，超出机体对氧化物的清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，过多是氧化物在体内积聚，就会产生氧化应激从而导致组织损伤。国内有研究发现，糖尿病及其并发症的发生与机体氧化应激水平呈正相关[5]。因氧化应激反应可造成机体细胞内线粒体DNA的损伤，损伤后的产物主要有8-羟基脱氧鸟苷酸，8-iso前列腺素2α等，这些产物可以作为反应氧自由基水平或者氧化应激的标记物[6]，故通过检测糖尿病患者8-羟基脱氧鸟苷酸的含量，可以间接了解机体内氧化应激的水平。机体在高糖状态下，使非酶糖基化作用加强，其作用产物糖胺自身氧化产生氧自由基，引起氧化应激，通过多途径、多环节诱发进行性的细胞功能障碍，造成代谢和血管紊乱，使神经功能受损和神经营养支持丧失，从而导致糖尿病神经病变的发生。如葡萄糖分解代谢增加，蛋白质非酶糖化作用增加多元醇旁路激活等，某动物研究发现氧化应激可以使神经营养因子水平减少64%，并可产生8羟-2-去氧鸟嘌呤，使DNA受损，而此与坐骨神经中Na+-K+依赖式ATP酶的活性降低有关[7]，导致神经功能及结构异常。

1.3 机体免疫代谢紊乱糖尿病的长期高血糖状态导致一系列代谢紊乱，干扰了神经组织的能量代谢，使其结构和功能发生改变。主要包括：①多元醇途径的激活。大多数学者认为长期高血糖可使雪旺氏细胞内的醛糖还原酶增加，造成神经纤维组织内山梨醇和果糖堆积，Na+-K+-ATP酶活性降低，神经细胞内渗透压增高，最后导致神经细胞水肿、变性、坏死，并引起神经纤维脱髓鞘和轴索变性。②N型钙通道异常。有研究指出高血糖可持续激活N型钙通道，使钙离子进入突触前神经末梢，促进神经递质的释放，并通过钙离子依赖性的突触泡的融合，使突触介导疼痛信号通路的N-己基顺丁烯二酰亚胺敏感因子附着蛋白受体样蛋白合成增加，发生顽固性疼痛，随着钙泵逐渐衰竭，神经递质释放减少，传导速度降低[8]。③蛋白激酶C途径激活和糖基化终末产物的形成。血糖升高所致非酶促组织蛋白糖基化终产物，是造成糖尿病全身并发症的重要原因，也是神经并发症的重要因素。蛋白激酶C的活化高血糖环境下，葡萄糖酵解的中间产物三磷酸甘油醛增多，其酰化后生成二酰甘油，后者可激活PKC，进而活化细胞还原型辅酶I（Ⅱ）氧化酶，诱导ROS的合成[9]。髓鞘蛋白质及轴索蛋白糖基化，可影响雪旺细胞的功能和轴索的结构，破坏神经传导功能。

2 检查方法

DPN导致慢性、进行性疼痛严重降低患者的生活质量，很大程度地影响了患者的生理功能和生活质量。如能早期检测发现DPN，尽早进行医学干预，减少患者的痛苦，减轻家庭及社会的负担。

2.1 B超常见简单易于操作的有B超检测，是一种简便、有效、可重复的无创性诊断技术，可区分各种下肢动脉疾病并评价其严重程度。通过B超高频探头对糖尿病患者的下肢腘动脉、足背动脉进行检测，观察动脉管壁形态、血流方向，测量血管内径及血流速度，可以明确有无血管动脉粥样硬化斑块，形成血管内膜改变，斑块形成，管腔狭窄，导致下肢动脉供血不足。

2.2 神经电生理检测在所有电生理的检测方法中，对于糖尿病性神经病的检查，运动神经（MCV）和感觉神经（SCV）的测定最为精确、可靠，因此成为临床最常用的方法，早期发现亚临床型神经病变，且敏感性、特殊性和重复性均较好，可作为独立诊断DPN的标准。通过对DPN患者的检查发现MCV、SCV均下降，提示神经源性损害，说明本病既有脱髓鞘又有轴索损害，其减慢程度反映了损害的严重程度[10]。

3 治疗策略

目前临床上尚缺乏有效的治疗方法。最近大量研究证实DPN与氧自由基引起的脂质过氧化有关。抗氧化治疗糖尿病周围神经病是现阶段的热门研究，以阻断共病机制为靶点的药物是今后的研究方向。

3.1 α-硫辛酸是强抗氧化剂，可以直接清除活性氧自由基，还能够改善糖尿病大鼠胰腺β细胞凋亡，改善胰岛素分泌功能[11]。Ziegler等对多中心、双盲、随机、平行、安慰剂对照临床试验进行荟萃分析发现，α-硫辛酸静脉滴注治疗3周，对DPN的临床症状和神经功能缺陷的改善有肯定意义[12]。其机制主要是通过增加神经内谷胱甘肽水平，降低脂质过氧化，增加神经营养血管的血量，保护血管内皮细胞不受AGEs所诱导的氧化应激损伤。

3.2 依达拉奉是新型自由基清除剂，具有清除自由基、抑制脂质过氧化的作用。临床研究证实可以降低自由基损伤改善神经功能和临床症状，从而为临床治疗DNP提供了一种新的选择[13]。

3.3 甲钴胺在合成轴突的结构蛋白和修复损伤的髓鞘中起重要作用，使轴突受损区域再生，防止轴突变性，从而修复损伤的神经，缓解麻木和疼痛。传统治疗方法为口服及肌注疗法：轻者可口服；重者肌肉注射，两周或更长为一疗程。

3.4 依帕司他是醛糖还原酶特异性抑制剂，通过阻断多元醇通路而发挥作用[14]。杨拯等亦通过Meta分析相关文献研究提示依帕司他在提高神经传导速度降低血黏度等方面效果是明显的，并有效减轻DPN的各种症状，改善相关实验室指标,值得临床推广应用[15]。

3.5 加巴喷丁加巴喷丁是一种新型抗惊厥药物，其结构类似于神经抑制性递质络氨酸，可降低周围神经病的顽固性疼痛，为患者带来新的希望。

3.6 普瑞巴林普瑞巴林是新型止神经痛药物，在我国多用于治疗带状疱疹后遗神经痛。2011年4月11日美国神经病学学会等三个专业组织11日联合发布最新治疗指南说，多项严格的随机对照研究表，“普瑞巴林”等药物可以有效缓解糖尿病周围神经痛，改善患者日常生活。我国最近亦有临床对照研究观察42例糖尿病并发周围神经病理性疼痛患者，观察组应用普瑞巴林胶囊联合甲钴胺治疗，对照组仅予相同剂量的甲钴胺，发现是普瑞巴林联合甲钴胺治疗糖尿病并发周围神经病理性疼痛效果较好，而且患者有较好的耐受性。

3.7 物理治疗温针能有效提高DPN模型大鼠神经传导速度，并且能有效地减轻氧化应激对神经的损伤程度。

总之，临床必须加强对糖尿病及其并发症的了解，控制好血糖和血脂，预防其相关并发症的发生，尽早发现并及时治疗，减轻患者的痛苦和社会的负担。

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1673-5846(2013)06-0494-03

广西南宁红十字会医院内分泌科，广西南宁 530000