对弥漫大B细胞淋巴瘤分型进展及预后的研究

王健红 白庆咸

第四军医大学西京医院血液内科，陕西西安 710032

非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为：B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类，弥漫大B细胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中占30%，是最常见的一种细胞淋巴瘤。随着细胞遗传学和分子生物学的发展，对于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）有了以下分类：DLBCL、NOS、特殊亚型和独立疾病，因此，以下对DLBCL的研究进行总的概述。

1 对DLBCL分类进展的研究

1.1 DLBCL差异与类型划分

认识DLBCL差异和准确类型有助于临床最佳治疗的方案和预测患者的预后。在DLBCL中NOS DLBCL，NOS各类肿瘤形态学上的差异并不能准确地反映肿瘤的生物学特性。对DL-BCL治疗，主要用含有蒽环类药物的化疗方案使DLBCL变成潜在可治愈性疾病,虽多数患者对初始化疗方案有反应,但是只有约半数的患者可被治愈。

①一般临床特点。该组病例以40岁以上的中老年人发病最多,中位发病年龄55岁,男女比例2.21∶1。发病部位以原发淋巴结最为常见(66例,60.6%),结外发病部位以胃肠道最为多见(20例,18.3%)，但具体通过临床表明，60岁以下的患者中,根据年龄校正的预后模型包括分期、LDH水平和PS，EBV阳性DLBCL占9.4%（47/500）、原发中枢神经系统DLBCL占4.4%。

②60岁男性好发原发中枢神经系统DLBCL。该类型患者颅外受累罕见，仅不足7%的患者最终波及全身或颅外复发，患者很少死于颅外病变。未经治疗的患者中位生存期约1.5个月，综合治疗的患者5年OS约25%～42%，预后较其他类型的NHL差。

③中老年女性好发原发性皮肤DLBCL。由形态一致的中心母细胞和免疫母细胞为主（≥80%）融合成片，弥漫浸润，常侵及到皮下组织。常常强表达bcl-2、MUM1和FOXP1，bcl-2阳性和阴性的患者预后相同，5年生存率为60%～70%左右。同时区别高危与低危患者有重要的治疗意义，常规化疗方案对高危患者不敏感,而低危患者较为敏感,使用研究性方案会增加治疗相关毒性。此外，识别不同的危险组也有助于解释和设计临床试验。

1.2 DLBCL的独立疾病

不良预后DLBCL有多种定义，不管如何定义，总有一些患者经标准治疗后疗效不理想，起源以及临床上还是存在明显的差异，同时这些差异可以被医师识别以及应用于临床，不同的类别在新的研究中将其成为一种独立的疾病。

主要有：老年EBV阳性DLBCL、伴慢性炎症的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病(LYG)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)和原发性渗出性淋巴瘤(PEL)等均与EBV感染相关，其中PBL和PEL还分别伴有人类免疫缺陷病毒(HIV)和HHV8感染，HHV8感染相关的多中心型Castleman病(MCD)在疾病进展过程中，尤其合并HIV感染时，可导致DLBCL发生，起源于分泌IgM、无IgG体细胞超突变的初生浆细胞，而不同于其他类型的DLBCL。

原发于中枢神经系统的DLBCL(CNS DLBCL)和原发性皮肤DLBCL，腿型在2008年分类中被列为特殊的DLBCL亚型，这是因二者均有其特殊的临床表现(前者好发于老年男性；后者主要累及老年女性小腿)，而且形态学上虽大多以中心母细胞为主，但免疫组织化学分群绝大多数为非GCB亚群，预后较差。

8%～10%无免疫缺陷的DLBCL患者存在EBV感染，而且随着年龄增长，EBV阳性DLBCL患者的比率增高，与EBV阴性的老年DLBCL相比，EBV阳性患者预后明显较差。因此，在新分类中也列为特殊的DLBCL亚型。

2 对DLBCL免疫分型进展的研究

根据基因表达谱研究得到的两个亚型，可以反应DLBCL的不同肿瘤分子生物学行为,与基因表达谱结果相比，免疫组化分型的符合率超过80%。

根据Hans：CD10、bcl-6和MUM1的标志性表达,可将DL-BCL分为GCB型和non-GCB型。临床研究发现，GCB型和Non-GCB型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB型，免疫化疗可显著改善患者的生存。之后随着不断的深入研究又在Hans分型的基础上增加了GCET1和FOXP1两个指标，将DLBCL分为GCB型和ABC型。临床表明GCB型5年总体生存率明显比ABC型高。

3 对DLBCL预后相关因素进展的研究

对患者作出DLBCL诊断的同时还需要用免疫组织化学的方法检测瘤细胞。主要是对bcl-6蛋白的检测，确定bcl-6蛋白组织的化学成分，为临床医生的判断和预后治疗提供有价值的信息，可以更好地治疗。

MUM1也是干扰素调节因子之一，正常表达于浆细胞和一小部分生发中心细胞。CD10是T细胞和某些B细胞及肿瘤的标记物，我们可以通过判断CD10和bcl-6以及MUM1的呈现性。以确定采用方法。

在Hans分类下：

CD10和bcl-6表现阴性，MUM1表现阳性、阴性，均属于non-GCB型。MUM1阳性的表现直接影响预后反应，在采用妥昔单抗加CHOP的治疗后，两个亚群患者生存率差异明显缩小。

生发中心B细胞标记物LMO2，利妥昔单抗治疗的DLBCL中表达LMO2者预后较好。

CD5表达慢性淋巴瘤性白血病或者小淋巴细胞淋巴瘤以及套细胞淋巴瘤的瘤细胞膜上，DLBCL细胞10%表达CD5。CD5的阴性DLBCL病患预后比CD5阳性患者好。

综上所述，DLBCL是一种高度异质性肿瘤，每一分型都可作为一独立的疾病实体，虽然利妥昔单抗的应用改善了DLBCL患者的预后，但仍有部分患者预后不良。随着分子生物学技术的发展和临床治疗方案的改进，相信DLBCL分类会逐渐细化，为制定个体化的治疗方案提供重要依据，实施DLBCL的个体化治疗。

[1]向晓娟，何友谦.弥漫大B细胞淋巴瘤survivin表达与临床预后关系探讨[J].中国肿瘤临床，2004,31(9):509-512.

[2]Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,et al.World Health Orgnizationclassification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues[M].Lyon:IARC Press,2008.

[3]张红雨，陈红涛，汪波，等.弥漫大B细胞性淋巴瘤survivin表达与其预后的关系[J].热带医学杂志，2010，10（2）：156-159.