N-乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病中的进展

李 强

辽宁省营口市中医院，辽宁营口 115000

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一种具有气流受限特征的疾病，呈进行性进展。COPD 患病率和致死率呈上升趋势，成为全球第四大死亡原因，在我国农村为首要死亡原因[1]。大量实验显示：氧化应激可能成为COPD 发病机制的中心环节。尤其20世纪80年代以后，氧化应激，氧化/抗氧化失衡在COPD的发病机制中日益受到重视。控制氧化应激能降低其对肺组织的损伤并降低感染的机会，从而减缓COPD的进展，所以寻找有效的抗氧化剂成为了COPD的防治重点。N-乙酰半胱氨酸（NAC）在20世纪60年代作为化痰剂应用于临床，随着不断深入的研究，其抗氧化作用越来越受到重视。该文就NAC 在COPD的应用作一综述。

COPD的发病机制主要包涵三个方面：①慢性气道炎症②蛋白酶和抗蛋白酶失衡③氧化-抗氧化失衡。吸烟者和COPD 急性发作期患者体内氧化剂负荷明显增加,异前列腺素F2α-Ⅲ增加，其与通过自由基氧化反应而形成的前列腺素是同分异构体。COPD 患者肺部氧化剂来源有外源性和内源性。外源性氧化剂主要来源于烟草、烟雾和空气污染，内源性氧化剂是由巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞释放的氧自由基。氧化应激引起气道上皮损伤主要是由于自由基与细胞膜或脂蛋白上的多价不饱和脂肪酸侧链发生反应形成脂质过氧化，该反应又能产生新的自由基，形成链式反应，导致对细胞膜的持续损害。烟雾中的多种氧化剂通过不同途径刺激肺内炎症反应，使炎症细胞释放多种活性氧（ROS），氧自由基和活性氧能够刺激气道的上皮细胞，使其分泌高分子的复合糖，降低粘膜防御功能，增强气道内皮细胞的通透性，减弱内皮细胞的黏附性，对肺泡Ⅱ型细胞有破坏作用。降低上皮细胞参与损伤修复的功能，同时促进前列腺素和白三烯的释放，进一步加重气道损伤[2－4]而且氧自由基还能降低弹性蛋白和胶原蛋的合成使肺组织支架断裂，破坏α1-蛋白酶抑制剂（α1-p1）的活性部位——甲基氨酸残基，使α1-p1 抑制白细胞弹性蛋白酶的能力下降，造成分泌型白细胞蛋白酶抑制剂等抗蛋白酶失活，从而导致弹力纤维分解，肺泡壁破坏，肺气肿形成。

氧化应激与肺部炎症相互影响、相互促进。为了控制氧化应激对机体的损伤，应用抗氧化剂治疗是一种不错的防治办法。

（1）NAC 的药理特性

NAC 是含有活性巯基（-SH）的左旋精氨酸的天然衍生物，其活性巯基能够将痰中粘液蛋白的二硫键打断，破坏黏液的固有结构，分解粘蛋白，降低痰液的黏度，还能改善呼吸道纤毛运动状态，刺激迷走神经反射，从而促进痰液排出。NAC 有直接和间接两种抗氧化作用。直接作用就是其巯基可以和羟自由基（OH）过氧化氢（H2O2）以及次氯酸相互作用，以达到清除氧自由基的作用。间接作用是通过补充还原型谷胱甘肽 （GSH）前体——半胱氨酸来实现的。GSH 是肝脏和肺组织中合成并储存的。首先谷氨酸和半胱氨酸在合成酶作用下结合，其次再与甘氨酸结合形成GSH。GSH 是细胞内非常重要的抗氧化物，能清除ROS，稳定细胞膜结构，稳定细胞内重要的蛋白质酶的性质。由于机体细胞缺少半胱氨酸，因此对于GSH 的合成，半胱氨酸极为重要。NAC 进入机体后可迅速脱乙酰成为半胱氨酸，为GSH 合成提供底物，从而增进肺组织中GSH 含量已达到抗氧化作用,给予NAC 是目前调控细胞内GSH 的最好方法。NAC 口服后迅速吸收，2～3 h后达到最大血药浓度，其血浆t1/2 是6.3 h，1次/d口服NAC600mg,5～14 d后血浆和肺中半胱氨酸和GSH 短暂升高，但血浆和肺泡灌洗液中并未相应提高，3次/d，口服600 mg/次NAC，则可以明显增加血浆中GSH 的浓度，这些数据说明了肺中半胱氨酸和GSH 水平与NAC 存在剂量依赖关系[5]。因此在GSH 耗竭或需要增加时可以补充NAC 来维持肺组织中足够量的GSH。

（2）NAC 在COPD的临床研究

整体研究：在瑞典开展的一项研究结果表明：COPD 患者连续2年应用NAC，其FEV1 下降幅度明显降低。对于年龄＞50岁的COPD 患者，NAC 的这种有利作用更加明显。Tattersull 等发现COPD 患者连续口服NAC2月后80%的患者痰液粘滞性下降，59%的患者痰液性状改善，74%患者排痰困难好转，71%咳嗽得到减轻。这说明NAC可以降低患者痰液的粘滞性，促进痰液排出并减轻咳嗽的作用。Pela 等报道COPD 患者口服NAC 6个月后总恶化率下降41%，FEV1 及MEF50 亦显著改善，提示NAC可降低COPD 加重的可能性，Riise 等研究发现NAC 能够减少慢性支气管炎患者气管内细菌定植量，感染加重的次数得到降低。

作用机理：①抗氧化作用：COPD的发病与氧化物和抗氧化物平衡状态密切相关，氧化物在中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）催化下，H2O2与氯化物反应形成次氯酸（HOCl），HOCl 氧化作用非常强大。NAC 能够使吸烟者血清/血浆中MPO 浓度下降，使得COPD 吸烟者外周多形核白细胞H2O2的释放减少，导致COPD 患者H2O2的呼出减少，从而抑制了吸烟者肺泡巨细胞氧离子的产生，逆转吸烟者诱导的GSH，超氧化物歧化酶（SOD）的降低。由于NAC 抑制氧化物的产生，从而提高其抗氧化物的能力，使氧化/抗氧化系统趋于平衡，降低氧化物对肺组织造成的损害。

②蛋白酶/抗蛋白酶平衡：肺气肿的形成与蛋白酶/抗蛋白酶失衡有重要关系。分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（SLPD）是气道内最主要的弹性蛋白酶抑制剂，COPD 患者气道慢性炎症时，炎性细胞产生弹性蛋白酶。NAC 能降低血清/血浆弹力蛋白酶水平，降低白细胞弹性蛋白酶活性，保护SLPD 免受氧化物的灭活，使蛋白酶/抗蛋白酶系统趋于平衡，减少肺受蛋白酶的破坏，从而保护肺泡弹性，改善肺换气功能。

③抑制肺组织炎症：NAC 能抑制人呼吸道上皮细胞的核因子（NF—κΒ）,肿瘤坏死因子（TNF-α）的激活，阻止炎前性细胞因子的启动，阻断上皮细胞和巨噬细胞释放炎症因子，中性粒细胞在肺的聚集受到抑制，对吞噬细胞和中性粒细胞所产生的活性代谢所致的肺部损伤NAC起到了保护作用。

④降低细菌在呼吸道的附着：NAC 能够使气道上皮细胞表面的糖脂物质消失，使细菌丧失附着气道所需的黏液，影响细菌在气道内的粘附及移生。这是NAC 降低慢支患者恶化率的可能因素之一。

⑤细胞保护作用：NAC 能抑制肺泡Ⅱ型细胞以及内皮细胞凋亡，使肺的正常结构和功能得以保护。

NAC 在临床应用已达50年，其能促使GSH 的合成，清除氧自由基和活性氧的特性，而氧化应激是造成COPD 慢性损伤的重要原因之一，因此NAC 抗氧化治疗在临床上也越来越受到重视，更深入的研究会对NAC 在COPD的防治中的应用有更高的认识。

[1]陈灏珠.实用内科学[M].13版.北京：人民卫生出版社，2009：1743.

[2]Nowak D,Kalucla S,Bialasiewwicz P,et al.Exhalation of H2O2 and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) by healthy subjects[J].Free Radic Biol Med,2001,30 (2):178-186.

[3]李凡，徐晓雯，邹瑾，等.慢性阻塞性肺疾病患者病情变化的肺功能评价[J].中国全科医学，2007,10（11）：926.

[4]刘绍霞，杨岚.抗氧化治疗对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响[J].新医学，2002,33（5）：282-283.

[5]Black PN,Morgan-Day A,McMillan TE,et al.Randomised,controlled trial of N-acetyicysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].BMC Pulm Med,2004,6(4):13.