盐酸洛美沙星合成工艺改进

潘明月　朱琴琴

【摘 要】通过调整乙基化操作中各原料的投料配比以及改变溴乙烷的滴加方式，提高了其合成的收率。

【关键词】投料配比；滴加方式；收率

盐酸洛美沙星由原料2，3，4-三氟硝基苯经还原、缩合环合、乙基化，再与2-甲基哌嗪缩合，水解、成盐等步骤完成。此线路中乙基化步骤中原料的用量大，经对此步骤中的各原料的投料配比进行调整，并对溴乙烷的投加方式进行改进，使其总收率提高到51%，大幅降低了原料成本。

1.实验部分

1.1 主要药品与仪器

环酯，DMF，碳酸钾，溴乙烷，熔点仪，温度计

1.2 乙基化操作

在三口反应瓶中先加入工业二甲基甲酰胺（水分小于0.4%），然后边搅拌边加入环酯，碳酸钾（投料前需干燥），加热升温至110～140℃保温1.5～2小时，然后降温至80～85℃缓慢滴加溴乙烷，滴加完毕后先升温至85～90℃保温3.5～4.0小时，再升温反应1.5～2小时，冷却至20～30℃过滤，用饮用水洗涤滤饼，得乙基酯湿品，干燥得乙基酯。

1.3 实验方法

试验采用L9（34）正交设计，为碳酸钾投料量（A），溴乙烷投料量（B）和反应温度（C三因素三水平试验。本试验设2次重复。

温度因素三水平分别为110～120℃，120～130℃，130～140℃。

碳酸钾投料量因素三水平分别为61g，91.5g，122g（依据摩尔比计算得到）。

溴乙烷投料量因素三水平分别为66ml，83ml，99ml（依据摩尔比计算得到）。

2.结果与讨论

2.1 各因素与收率的关系

由收率结果统计（表1）看出，各试验组合中，以（A2B2C3）组合收率最高，达到87.23%。最低为（A3B3C2）组合，收率为79.71%。

2.2 显著性检验

根据正交实验数据结果计算，进行显著性检验，列出方差分析表，结果见表2。

因素B高度显著，因素A显著，因素C不显著，因素主次顺序为B—A—C。对因素A，B进行分析，优选条件为A2，B2，因素C的水平改变时对反应基本没有影响，从经济角度考虑量越少越好，但是必须要保证反应能够向需要的方向正常进行。

2.3 溴乙烷滴加方式的影响

由于乙基化操作的反应温度较高，溴乙烷在滴加过程中很容易气化，影响反应的进行。本试验将溴乙烷的滴加方式改为在反应体系的液面下滴加，明显降低了溴乙烷的挥发造成的损失。以上正交实验均采用这种方式进行。

3.结论

盐酸洛美沙星合成工艺的乙基化反应中，实验证明：反应温度为120～130℃，且碳酸钾的投料量控制在91.5g时，反应收率较高，达到87.23%。这样整个合成过程的总收率将提高至51%。另外溴乙烷的投料量对反应收率影响不大，从经济学角度考虑，投料时可以按照反应正常进行的最小量进行处理。

参考文献：

[1] 王尔华，姚宏，彭司勋.盐酸洛美杀星合成工艺改进[J].中国医药工业杂志，1991，22（1）：437.

[2] 申永存，邹淑静，李春香，卢星晓，詹臻玺.盐酸洛美沙星合成工艺研究[J].华西药学杂志，1997，（02）.