幽门螺杆菌感染与胃肠外疾病的关系

黎 莉 杨卫文 杨景林

(贵州省贵阳金阳医院/贵阳市第二人民医院消化内科 贵州贵阳 550085)

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，H.pylori)是定植于胃黏膜表面与黏膜之间的革兰氏阴性杆菌，为微需氧菌，临床上将HP菌株大体分为两类:Ⅰ类，高毒力株，含有细胞毒素相关基因A(CagA)，表达CagA蛋白和空泡毒素(VacA)蛋白;Ⅱ类，低毒力株，含vacA基因，但不表达CagA蛋白和VacA蛋白。自1983年Warren和Marshall等报道从胃黏膜中分离出后，众多研究发现HP感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤的发病有关，其重要作用已得到医学界的公认。HP呈螺旋形，有鞭毛、适应性的酶和蛋白，这使它能在胃腔不利的酸性环境中定植和生存。HP产生的毒素和有毒性作用的酶能破坏胃黏膜屏障，它还能使机体产生炎症和免疫反应，增加胃泌素的分泌，最终导致一系列疾病的形成。越来越多的证据表明，HP感染除能引起胃肠道疾病外，与许多胃肠外疾病，包括肝胆疾病、糖尿病、心血管疾病、呼吸系统、皮肤和免疫系统等疾病亦相关，并且在这些疾病的发生、发展中起着一定的作用。本文就HP感染与胃肠外疾病的关系及可能机制综述如下。

1 肝胆胰疾病

1.1 肝脏疾病 许多动物实验证实，HP感染可导致肝实质损害。Ponzetto等[1]报道，慢性乙型肝炎患者的HP感染率要显著高于一般人群，感染HP的患者其HBV－DNA复制水平明显增高，这可能与HP感染能下调宿主的免疫功能有关。

高氨血症是肝硬化患者发生肝性脑病的一个重要因素，推测HP导致或加重肝硬化患者并发肝性脑病，与具有高尿素酶活性的HP定植于胃黏膜，分解尿素产氨有关。目前，HP感染与高氨血症及肝性脑病(HE)相关性的研究尚存在争议。Duseja等[2]发现，发生HE的肝硬化患者HP感染率更高，对于感染HP的肝硬化患者，胃液和血液氨浓度增加也更为常见。因此认为，对合并HP感染的肝硬化失代偿期患者，在降血氨的同时应及时根除治疗，以减少肝性脑病的发生。我院于1998年1月～1999年2月通过研究肝硬化患者幽门螺旋杆菌感染与血氨的关系，得出肝硬化患者不论有无HP感染，其血氨浓度均明显高于正常人，伴HP感染者明显高于HP阴性者，HP大量感染者高于中量及少量感染者;同时随肝功能Child分级逐级升高而升高。说明肝硬化患者在HP感染时肝功能越差，血氨升高越明显，尤其是在HP大量感染时。HP根治后血氨浓度显著下降。而Chakrabarti等[3]研究发现，感染HP的肝硬化患者胃液氨浓度比未感染者明显增高，但两者动脉血氨水平无明显差别，胃液氨浓度和动脉血氨水平无显著相关性，从而提出，HP感染在肝硬化高氨血症的发生中无重要作用。以上两种不同的结果有待我们做更多的病例后做出最终的结论。

法国学者Avenaud[4]研究8例肝癌患者和8例非肝癌患者的肝组织，用螺杆菌属通用引物行PCR扩增，结果在所有的肝癌患者中均扩增出螺杆菌的16SrRNA基因，PCR产物测序显示与HP有97%～99%的同源性。肝癌患者肝组织中有HP基因序列的表达。这些为HP感染和肝癌之间的关系提供了有力的证据。

1.2 胆管疾病 有报道认为慢性胆囊炎的胆囊黏膜与胆汁中有螺杆菌16SrRNA的存在。Nilsson等[5]在原发性硬化性胆管炎(PCS)和原发性胆汁性肝硬化(PBA)患者的肝脏标本中亦发现螺杆菌16SrRNA基因存在，测序证明与HP具有99%同源性。也有研究认为HP参与或促进胆囊结石的形成，且胆汁中HP感染与胆管癌显著相关。

1.3 胰腺疾病 幽门螺杆菌感染可能通过增加胃泌素分泌影响胰腺生理功能。最近有研究证实在慢性胰腺炎患者的胆汁和胆囊组织中有幽门螺杆菌的存在，推测幽门螺杆菌可能是10%～30%目前被归类为特发性胰腺炎的病因之一，且与胰腺外分泌功能没有关系。有报道胰腺癌患者幽门螺杆菌感染率较高，但二者之间是否存在联系还不清楚。

2 糖尿病

随着人们生活方式、饮食习惯的改变，糖尿病的发生率逐年增高，由于糖代谢紊乱、免疫功能受损等诸多因素，使糖尿病患者容易合并多种形式的急慢性感染。常见的感染多见于呼吸道、泌尿道、皮肤等部位，近年来人们又发现胃黏膜HP感染也较为常见。我们对糖尿病胃轻瘫患者进行HP调查发现感染率为78、61% ，远远高于普通正常人群感染率46、15%[6]，提示HP感染可能与糖尿病胃轻瘫有关。自1958年Kassander首先命名糖尿病胃轻瘫(diabeticgastroparesis)来，许多学者进行了广泛大量的研究，认为糖尿病胃轻瘫与周围自主神经病变、胃肠平滑肌细胞变性、高血糖、胃肠激素失调等等有关，从而引起胃排空功能延缓、胃电节律紊乱、胃窦推动力降低，进而临床上出现腹胀、烧心、恶心或(和)呕吐等一系列症状。

我们于2003年1月～2007年9月通过研究我院门诊及住院的HP阳性2型糖尿病患者，得出结论:糖尿病患者不论有无HP感染，其胃运动功能均明显弱于正常人，伴HP感染患者明显弱于HP阴性者，糖尿病病程越长，HP感染数量越多，胃运动功能受损越严重。根治HP后，胃运动功能明显改善。糖尿病患者不论有无HP感染，其空腹血糖均显著高于对照组，HP阳性组明显高于HP阴性组，在HP感染时，糖尿病病程越长，HP感染数量越多，血糖升高越明显，根治HP后血糖明显下降。糖尿病患者易于感染HP的机制是由于其细胞免疫和体液免疫功能受损，易于发生各种急慢性感染，而HP也是人群中常见的具有传染性的细菌之一。糖尿病患者自主神经病变造成胃动力不足是促使HP在胃肠道内大量定植的促发因素。由于食物在胃内滞留时间延长，会刺激胃泌素和胃酸分泌，进而造成胃肠蠕动减慢，使胃黏膜更适宜于HP生长。HP通过与胃黏膜上皮细胞表面受体和细胞间质受体结合于胃黏膜表面，包括粘蛋白受体、粘多糖受体、脂多糖受体等，糖尿病患者通过非酶促粘蛋白糖基化反应使胃黏膜内唾液粘蛋白增多，促使HP与胃黏膜的粘附。

3 心脑血管疾病

3.1 冠心病 1994年Mendall等首次报道冠心病患者HP感染率高于健康人，并推测早年的HP感染与成年后的冠心病有关。此后，不少学者对HP感染与冠心病关系进行了大量研究。Yasunori[7]等观察发现HP感染与缺血性休克的发生显著相关，其病理生理学机制与细菌感染引起的炎症反应有关，通过释放炎性细胞因子，使血中纤维蛋白原浓度、循环白细胞总数、CRP浓度增加，从而参与急性冠脉事件的发生。此外，Ameriso等[8]用分子生物学和免疫组化的方法在动脉粥样硬化斑块中发现了HP的存在。Consolazio等[9]通过实验证明，HP感染所介导的炎症反应与血栓形成有关，根除HP可以改善血液高凝状态。随着研究的深入，进一步发现HP的毒力因子CagA在其中起至关重要的作用。Pasceri等发现冠心病患者CagA+HP感染率显著高于健康对照组，而CagA－HP菌株感染率在两组间无明显差异，提示毒力因子CagA在其中起着不容忽视的作用。Figura[10]等研究发现，CagA抗体阳性的缺血性心脏病患者心电图的心肌缺血改变较未感染HP者和CagA抗体阴性者严重。CagA+HP感染引起动脉硬化的 OR 值达到4.4，95%CI为 0.8～10.3，如果排除毒力因子CagA的影响，HP感染和动脉粥样硬化的相关性则消失[11]。Gabrielli等发现，不稳定斑块组CagA抗体阳性率为80%，稳定性斑块组CagA抗体阳性率37.5%，差异显著，提示CagA+HP感染可能破坏动脉粥样斑块的稳定性，导致急性冠脉综合征。但也有人提出两者之间并无关系。Pellicano等[12]检测合并HP感染的急性心梗患者的CagA抗体，阳性率为33.8%，与对照组阳性率 26.8%比较，P=0.17，OR 值为1.40，95%CI为0.84～2.33，他们认为CagA+HP感染不增加冠心病的危险性。

3.2 脑动脉硬化 Mayr等的[13]研究表明，长期CagA+HP感染可使颈总动脉内膜增厚更加显著，且 CagA抗体高滴度组(＞8AU/mL)内膜增厚更为明显，提示HP感染后其毒力因子水平高低可能影响动脉硬化的程度。而且，CagA抗体阳性组的炎症反应标志物CRP水平和脑卒中评分均高于CagA抗体阴性组，表明CagA+HP感染者发生脑卒中时，表现出较强的炎症反应，且病情相对较重，预后较差，其机制可能与CRP水平升高有关[14]。近年来的观点认为动脉硬化也是一种慢性炎症性疾病，CagA抗体阳性者的CRP水平升高说明CagA+HP感染引起相对较强的炎症反应，故进一步推测CagA+HP长期存在，使体内处于一种持续的炎症反应状态，可能对脑动脉硬化的形成和发展产生作用。HP的毒力因子Cag A在参与动脉粥样硬化发病过程中可能通过几种途径:抗原模拟、自身免疫反应以及全身或动脉局部的炎症反应。目前的研究结果表明，HP感染可能通过影响血脂代谢、促进血小板聚集、诱导血管内皮损伤、加重炎症反应等机制参与动脉粥样硬化的发病机制，毒力因子CagA在其中可能起至关重要的作用。

4 呼吸系统疾病

4.1 慢性支气管炎 Gaseli[15]对慢性支气管炎患者进行研究发现，在对年龄和社会地位进行匹配后发现HP感染率比对照组高。其机制可能与HP诱导产生的炎症介质导致了慢性支气管炎非特异性炎症反应的发生，HP尤其是CagA+的HP菌株，可刺激大量促炎症细胞因子，包括IL－8和TNF－α的释放，而根除HP可以使之恢复正常。

4.2 肺结核 有学者发现既往患肺结核的人群HP感染率高。Filippou等[16]对未行抗痨治疗的肺结核患者进行研究，发现患者血清HP的阳性率及HP－IgG的平均值均明显比对照组高。有报道证实，HLA－DQ血清型有助于微生物的生长和繁殖，同样的血清型亦增加了HP的易感性，因此，相同的宿主遗传因素可能导致HP和结核分枝杆菌的共存。

4.3 支气管扩张 Tsang[17]等发现支气管扩张患者血清HP阳性率比正常对照组高，且与24小时痰量有关;HP特别是CagA+的患者与HP阴性健康志愿者比较，其1min呼气量、最大呼气量、痰量和呼吸道、消化道症状及病变程度等均有明显差异，推测HP是支气管扩张的重要因素。近来研究表明，该类患者的炎症反应主要由细胞因子介导，因此，HP介导的炎症反应有助于解释两种疾病之间的联系。但目前尚无根除HP治疗可改善支气管扩张的研究报道。

4.4 肺癌 Gocyk等[18]报道，肺癌患者中HP阳性率、CagA基因表达率显著高于性别、年龄、吸烟等配比因素相似的健康对照组;肺癌患者血清和支气管肺泡灌洗液中胃泌素明显增高;胃泌素受体和其mRNA，以及COX－2在肺癌及癌旁组织中高表达，在正常支气管黏膜中无表达。他们认为HP感染，特别是高毒力株感染，可能通过增加胃泌素的合成来激活肺癌基因，导致支气管上皮细胞的增殖、萎缩和COX－2的产生。同时提出，肺癌患者应根除HP，以减少HP激活前胃泌素和COX－2。

5 皮肤病

5.1 慢性荨麻疹 幽门螺杆菌感染可能与多种皮肤病包括慢性荨麻疹、表皮瘙痒、多形性红斑等有关，根除幽门螺杆菌的治疗可能改善症状。Federman[19]对10个关于幽门螺杆菌感染和慢性荨麻疹关系的研究加以总结后发现对于感染该细菌的荨麻疹患者成功根除能获得30.9%的缓解率，未根除者缓解率21.7%，未感染者的自发缓解率13.5%，根除成功的症状缓解率高于未根除者和未感染者，说明对于慢性荨麻疹患者检测幽门螺杆菌并对阳性者进行根除治疗是有意义的。有学者认为幽门螺杆菌慢性持续性感染可通过炎性介质的作用，导致皮肤血管的通透性增加，形成荨麻疹样皮疹，但是否会引起血清IgE水平增高尚无论证。

5.2 食物过敏和特应性皮炎 有不多的报道认为幽门螺杆菌定植可损伤胃黏膜屏障的保护作用，使人们对食物发生过敏的概率增加。也有关于幽门螺杆菌感染与特应性皮炎可能有关的零星报道。

5.3 酒糟鼻 有会议报道对290例皮肤科患者进行酒糟鼻诊断及幽门螺杆菌检测，发现酒糟鼻患者幽门螺杆菌感染率远高于非酒糟鼻者。对感染的53例患者进行治疗后，51例根除成功，2～4周后该51例症状消失，而未感染者无自发症状减轻，同时检测到血清IL－8和TNFα水平在根除后有明显下降。幽门螺杆菌根除治疗对于酒糟鼻的效果获得了多数研究的支持，但有学者提出质疑，是否这种联系仅仅由于抗生素的使用，对此由于机制研究尚无进展，因此没有定论。

6 血液系统疾病

6.1 缺铁性贫血 很多研究证实了幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血的关系，这在儿童尤为明显[20]。对阿拉斯加688名学龄儿童的流行病学调查结果表明，缺铁发生率为35% ，缺铁性贫血发生率7.8%，幽门螺杆菌现时感染率86%，其中感染幽门螺杆菌的儿童中91%合并缺铁，明显高于未感染者[21]。对感染幽门螺杆菌的缺铁性贫血的患儿进行根除治疗后的观察表明，患儿血红蛋白均有不同程度的提高，贫血症状改善。对于部分感染幽门螺杆菌的难治性贫血患者根除幽门螺杆菌而无需补充铁剂，其效果好于单纯补铁治疗。有统计表明大约18%的难治性贫血与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染相关性胃炎导致缺铁性贫血的具体机制尚未完全阐明，可能与细菌定居于胃内导致胃内pH值变化影响铁的吸收、细菌生长利用血清铁和消耗血浆转铁蛋白有关。幽门螺杆菌还可能通过影响胃液中VitC的途径影响铁在肠道的吸收。

6.2 特发性血小板减少性紫癜(ITP) ITP是一类与自身免疫相关的血液系统疾病，在成人患者血清中多数能检测到特异性血小板抗体。1998年Gasbarrini首次对合并幽门螺杆菌感染的8例ITP患者进行根除治疗，根除后所有患者症状获得改善。此后Veneri[22]对43例幽门螺杆菌阳性的ITP患者进行根除治疗，其中41名患者症状改善，其中20(48.8%)获得长期缓解。该作者还发现幽门螺杆菌阳性的ITP患者同时具有HLADRB111、HLA－DRB114和HLA－DQB103的宿主特点。多项类似研究也证实了与Gasbarrini相同的结果。无幽门螺杆菌感染的ITP患者应用根除方案后血小板数目没有改善，说明抗生素本身对ITP和血小板数量没有影响。根除治疗的效果在不同地区稍有差异，这可能与宿主因素、感染菌株有关。目前对于发病机制的研究尚少，有提示可能与细菌感染导致的交叉免疫反应有关。

6.3 白血病 白血病病因未明，幼年期病毒感染是可能病因之一。有个别报道认为婴幼儿时期接触幽门螺杆菌可能导致儿童或成人阶段的白血病发生[23]。

7 其他自身免疫性疾病及内分泌代谢疾病

HP感染在多种免疫性疾病中起一定作用。HP感染与干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、自身免疫性血小板减少性紫癜(PATP)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、自身免疫性甲状腺炎[24]等均有相关性。其机制可能是:HP感染使炎症物质释放，激活自身免疫反应，破坏机体的免疫自稳状态;HP菌体与人类多处上皮具有相同的抗原决定簇，可诱导自身抗体产生而导致损伤。

8 其他可能与幽门螺杆菌感染有关的疾病

8.1 幽门螺杆菌的口腔定植与牙周疾病 幽门螺杆菌的传播途径至今尚未完全明了，多数研究认为，自然环境中人是唯一传染源，人－人间传播是重要途径，通过粪－口、口－口、胃－口途径传播的可能性大。已有报道从唾液、牙斑中检测到幽门螺杆菌，同样形态的幽门螺杆菌存在于胃黏膜和牙菌斑中，口腔可能同时存在多种幽门螺杆菌菌株而成为幽门螺杆菌的居留地和再感染源。菌斑中幽门螺杆菌的存在与牙周炎患者牙周袋的深度及炎症状况有关，在炎症、中等深度的牙周袋处幽门螺杆菌检出率较高。现有方法检测牙斑中幽门螺杆菌的敏感度较低，目前的研究对幽门螺杆菌感染与牙周疾病的关系尚未有统一意见。

8.2 儿童和胎儿的发育生长迟缓 幽门螺杆菌感染亦与社会经济地位和生活环境、拥挤状况有关，这些也可影响儿童发育。有研究针对7岁儿童进行4年的随访，结果发现感染幽门螺杆菌的儿童身高增长程度明显较少，在女孩中尤为明显。幽门螺杆菌感染可能导致女孩初潮较晚，提示其在影响发育中的可能作用。孕产妇感染HP可能导致胎儿宫内发育迟缓;HP感染可能导致新生儿猝死综合征(SIDS)等。

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