高压静电喷雾技术在药物微囊制备中的应用进展

刘淑萍，刘娟娟

（河北联合大学，河北 唐山 063000）

药物微胶囊作为一种理想的缓释控释、靶向剂型的研究始于20 世纪50 年代。微囊具有保护药物免受环境条件的影响，掩盖异味和颜色，降低毒性，改善物质的可加工性和稳定性，延缓或控制囊芯材的释放，将不可混的化合物隔离等功能。药物微囊化技术在制药领域的应用日渐广泛，微囊已成功地应用于中成药制剂的研究。针对不同的药物选择不同的囊材和制备工艺具有重大意义。常用的传统方法包括界面聚合法、复凝聚法、喷雾干燥法、包结络合法等。但是这些传统的方法在微囊制备过程中，往往会遇到有机溶媒如氯仿、二氯甲烷等，对于特殊性质药物如蛋白类药物稳定性有很大影响。由于不耐高温，遇到重金属及有机物易变性等特点，蛋白类药物微胶囊化方法受到了很大限制。蛋白类药物微胶囊化方法多采用复凝聚法，但需考虑乳化剂种类、用量，油相的选择和油水相比例，投药量、环境温度以及搅拌速度等许多因素，操作复杂，而且存在有机溶剂残留等缺点。因此国内外学者开始研究新的制备微囊的方法。高压静电喷射法因装置简单、操作方便以及避免了有机溶剂的使用等优点得到了国内外研究人员的重视。

1 药物微囊制备技术

1.1 药物微囊简介

药物微囊化技术是指将固态或液态药物包裹成直径为1 500μm 的药库型微型胶囊。微囊技术最先由美国威斯康星大学的渥斯特教授发明，他采用空气悬浮法制备了微囊，并成功地运用于药物的包衣[1]。根据药物和囊材的性质以及对微囊化释放性能、粒径、靶向性的不同要求，采用物理机械、物理化学、化学等方法，将药物微囊化，制成分散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂等不同的剂型，从而研发出疗效更显著的新药[2]。

1.2 微囊化技术方法

微囊制备方法很多，据统计约有200 多种[3]。制备药物微囊可根据药物、囊材的理化性质，以及所需粒度与释放性能的不同而选择不同的微囊化方法[4]。

微囊化的方法根据原理可以分为化学法、物理化学法和物理机械法3 类。化学法主要有界面缩聚法、辐射交联。物理法主要有凝聚法、溶剂—非溶剂法、液中干燥法。物理机械法主要有喷雾干燥法、空气悬浮法、真空蒸发沉积法、静电结合法、挤压法。其中常用的方法包括界面聚合法、复凝聚法、喷雾干燥法、包结络合法等[5]。

此外，静电自组装技术[6]、超临界流体技术[7]以及乳滴模板法[8]等也被应用于药物微囊的制备。

2 高压静电喷雾药物微囊化技术

2.1 传统微囊化工艺的局限性

（1） 对微囊化环境要求高。在传统的微囊制备过程中，往往会加入有机溶媒如氯仿、二氯甲烷等从而使蛋白类药物稳定性降低。水溶性药物微囊化的传统方法主要有单凝聚法、液中干燥法、喷雾干燥法等[9]。单凝聚法需要调节溶液pH 和温度，引入甲醛等有机溶剂。液中干燥法成囊过程中需要进行加热减压等操作步骤，较复杂。喷雾干燥法存在蒸发温度高，活性物质易失活，制得的微囊囊膜脆性大等缺点。

（2）粒径调节范围窄。微囊的粒径直接影响到药物的释放和生物利用度，是微囊性能中重要的指标因素。传统工艺由于其工艺特点，不能根据要求定量控制微囊的粒径，调节粒径的范围比较窄或者不易调节。

2.2 高压静电喷雾微囊化的优点

制备过程在直流高压发生器的正负极板之间的电场中发生。喷枪悬于盛有固化液容器的液面上方一定距离处，使具有一定导电率的溶液克服黏滞力和表面张力喷射形成细小液滴喷雾，并在收集装置中固化成囊[10]。Eri Sasaki 等人研究发现高压静电喷雾可以用于转化酶微囊的制备，微囊囊壳薄且粒径均匀[11]。

高压静电喷雾微囊化方法主要有以下优点：

（1）避免使用有机溶剂。高压静电喷雾制备微囊避免使用传统成囊法所需的有机溶媒，同时有利于提高多肽蛋白类药物的稳定性。

（2）室温常压条件。制备微囊过程一般在室温常压就可以达到成囊要求。

（3）粒径大小易调节。静电喷雾法制备微胶囊，成囊性好，粒径均匀，无菌操作，并且可通过调节电压控制微囊的粒径到微米级[12]。薛伟明等人用静电液滴工艺，通过减小原料液表面张力，增加电场强度并改善电场分布，制备了d ≤10μm 的蛋白质微球载体[13]。陈爱政等人研究发现随着电压升高，使用不同型号的平针头所制得的胶珠的平均粒径均快速地减小[14]，因此，通过适当调节电压、推进速度和更换针头，可得到粒径不同的微胶囊。

（4）实现规模化生产。锐孔法具有反应条件温和，操作简单，不使用有机溶剂等优点，但是它不易大规模工业化生产[15]。在锐孔法的基础上施加电场可以加快成囊速度且减小粒径，易实现规模化制备微囊。

2.3 囊材与芯材的选择

高压静电喷雾微胶囊化方法最常用的囊材是海藻酸钠或是壳聚糖-海藻酸钠等复合囊材[16 19]。高压静电法喷雾法主要用于多肽、蛋白等水溶性药物以及细胞为芯材的微囊的制备[20 24]。

2.5 工艺过程分类

高压静电喷雾制备微囊的装置主要包括喷雾装置和接收装置。据文献记载[25 28]，高压静电喷雾方法制备海藻酸钠微囊的工艺根据海藻酸钠溶液滴入顺序的不同分为以下2 种工艺：

（1）将海藻酸钠与芯材混合置于喷雾装置中，将固化液CaCl2置于接收装置中。其中Ca2+与海藻酸钠反应形成海藻酸钙胶珠。该工艺可以制备海藻酸钙胶珠和液芯微囊。制备的海藻酸钙胶珠可以经柠檬酸钠等液化内芯得到液芯。如朱敏莉等人利用高压静电制备了海藻酸钠-壳聚糖-海藻酸钠液芯微囊。

（2） 将海藻酸钠溶液置于喷雾装置下方的接收装置中，将芯材与CaCl2等置于喷雾装置中。该工艺多用于制备液芯微囊。

3 展望

（1）高压静电喷雾法主要用于蛋白类及其他水溶性药物微囊的制备，囊材主要是海藻酸钠及其复合囊材。对于其他芯材和囊材的报道尚少，有待开发研究更多适合于高压静电喷雾微囊化的芯材和囊材。

（2）由于海藻酸钠囊材的本身影响，粒径一般都在10μm 以上，10μm 以下的微囊报道很少，有待于从改变电场分布以及液 体表面特性等方面减小微囊粒径。

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