人流感疫苗生产厂房工艺设计特点以及对公用工程的特殊需求

聂 晶 魏绍辉 伍雅欣

（中国航空规划建设发展有限公司，北京100120）

0 引言

近年来，制药公司对疫苗市场的兴趣日益浓厚，人流感疫苗市场的发展前景更是被人们所看好，人流感疫苗工程项目日益增多。但是，由于人流感疫苗生产工艺流程的特殊性，使其生产厂房工艺设计与其他洁净厂房设计相比，有其独特性。

1 人流感疫苗生产厂房工艺设计特点

现以某人流感疫苗项目为例，简要分析该人流感疫苗生产车间的工艺流程及其工艺设计特点。

1.1 生产工艺流程简述

该项目采用灭活疫苗的生产工艺，采用成熟的鸡胚培养超滤离心法。孵放十日龄鸡胚经过消毒处理、观察后，准备种毒。在百级层流保护下，将制备好的工作毒液接种到鸡胚后再进行孵化，孵化后的鸡胚在4℃条件下冷胚一夜，再收取其尿囊液，废鸡胚则经灭菌后再作处理。尿囊液经过滤后用甲醛进行灭活处理，灭活处理后的料液检测合格后，再经超滤浓缩、离心、层析等工序作进一步纯化，最后将3个毒种生产的原液稀释混合后进行除菌过滤，除菌过滤后的半成品再进行分装。

半成品在100级层流下灌装到西林瓶中后经轧盖、灯检、外包装最后入库。

1.2 合理布局，功能明确

流感疫苗的整个生产过程基本分为鸡胚接种、收获、灭活后进行后序纯化、灌装外包装等步骤。在工艺布局时应合理搭配上述几个区，要做到有毒区与无毒区严格分开设置。有毒区包括操作间、后孵间、过滤间、灭活间等；无毒区包括超滤间、层析间、稀释合并间、除菌过滤间等。有毒区和无毒区分别有各自的清洗灭菌区。

有毒区应尽量减少与周围区域的接触面，防止毒逸出有毒区。因为有毒区空气一般要求直排，所以有毒区应尽量靠近动力区以达到节能的目的。

流感疫苗生产中毒性最强、病毒最容易扩散的工序是接种和收获工序，将有毒区设置在厂房中间位置，而且把全自动接种收获机的位置设置在远离门的位置，可以减少其对其他区的污染。

1.3 人物流严格分开，避免交叉污染

厂房设计在工艺布局上应满足整个生产厂房的人、物流与厂区的人、物流方向一致，功能分区明确，有毒区和无毒区的人、物流各自有净化通道，生产流程顺畅合理。厂房设置了2个物流出口，一侧为洁净物流出口，一侧为污物流出口，洁物、污物流截然分开，避免交叉污染，充分满足GMP要求。

1.4 正确划分空调系统，保证洁净级别

净化空调系统的主要目的是确保疫苗制品的环境空气品质和防止交叉污染，因此其系统的划分尤为重要。在人流感疫苗生产车间中的2个关键区域——有毒区和无毒区的空调系统必须严格分开。

为有毒区、无毒区服务的清洗灭菌区的洁净级别也应提升到与各区的洁净级别一致，这对无毒区（纯化区）的洁净级别提供了很好的保证。

随着对生产过程要求的不断提高，孵化室（后孵）的洁净级别的设计也从10万级提升到1万级，前孵的洁净级别也建议从无级别提升至10万级，从前工序的保障入手，以提高产品的质量。

2 人流感疫苗生产厂房设计对各专业的特殊要求

人流感疫苗工程设计同其他洁净厂房的设计相比，其生物活性较强。因此，在疫苗工程设计中，无论是工艺布局、围护结构，还是其他相关公用工程专业的设计都必须有防止交叉污染和防止病毒溢至毒区外的措施，要求做到防患于未然，安全第一。

2.1 暖通、净化设计

2.1.1 严格控制房间压力、防止散毒

有毒区与无毒区之间的缓冲间压力一般要高出2个相邻房间的压力，以切断两区的气流，防止交叉污染。无毒区房间的压力要高于同级别下有毒区房间的压力，强毒生产区从缓冲间到走廊，从走廊到各生产房间，房间压力逐步降低，形成负压陷阱。

2.1.2 有毒区的排风应通过高效或亚高效过滤器过滤

对于有毒生产区，空调采用全新风系统。为防止病毒通过排风管逸出室内，必须在排风管上安装高效过滤器或亚高效过滤器。这样就可以把病毒挡在过滤器上，在系统消毒时可将病毒彻底消灭。另外，排风管上装上过滤器也有利于防止室外尘埃粒子倒灌入室内，从而有效保持室内洁净度。

生产厂房中有多个毒种间，各毒种间的通风系统要求分开，以避免毒种相互干扰。这有2种解决方法：一是分成多个独立的系统；二是采用一个系统，每个毒种间均作直排。相比之下，由于每个毒种间很小，因此采用一个系统每个房间分别直排的方法比分成多个独立系统要经济适用。

2.2 给排水设计

有毒区的固体废物和废液在处理前必须经过灭菌处理，有毒区每天产生大量的污水和固体废弃物，为防止有毒区的活毒随污水和固体废弃物逸出有毒区，有毒区的废水必须单独排放，并经灭菌处理后方可同其他废水排入厂区污水处理站进行后续处理。有毒区的固体废弃物须经高压灭菌处理后方可运出有毒区。

2.3 电气设计

生产车间内的设施维修必不可少，维修过程中不可避免地会对周围的环境及空气洁净度产生不良影响，严重时会影响药品质量。因此，配电柜、消火栓布置时在满足消防、行业规范等前提下应尽可能设置在无毒区和非洁净区。

2.4 公用工程系统供给管路设计

2.4.1 进入有毒区的管道应装止回阀

进入有毒区的管道，有给水管、蒸汽管、压缩空气管道等。当系统放空后，管道内会形成空气通路，病毒容易通过管路逸出有毒区，污染其他系统和环境，因此应在进入有毒区的管道上装止回阀。另外，有毒区和无毒区的公用工程系统供给时管路宜尽量分开，防止交叉污染。

2.4.2 宜采用地下管廊技术

制药车间生产环境和器具要求洁净、无菌，所以生产过程中每天使用大量的水、纯化水、蒸汽、纯蒸汽进行清洗灭菌。在生产区尤其是有毒区公用工程管道密集的区域采用地下管廊技术，既有利于保持洁净区的洁净度，也方便了管道的日常维护和维修。

2.5 自动化设计

制药行业同其他现代化工业一样，为确保生产的稳定、优质、高产、节能、降耗、环保，需要自动化技术与生产过程相融合。

2.5.1 提高疫苗质量

流感疫苗的安全性、有效性是流感疫苗的2个重要指标。在流感疫苗生产中减少污染的发生是提高疫苗质量的重要方法。用自动化、机械化技术和装置替代人的手工操作方式，可以大大提高生产效率，是防止操作者和粗放的操作方式对疫苗生产污染的最有效手段，由此也可以减少净化面积、减少人员费用、减少运行费用。

2.5.2 减少对工作人员的污染

针对人流感疫苗车间的特殊性，特别要注重提高自动化程度，从而相对减少工作人员接触毒种的机率。

流感疫苗生产容易产生气溶胶的工序是接种和收获工序，若这2个过程操作不慎，毒液很容易产生气溶胶，对周围环境和人员造成污染。因此，宜选用自动车载式接种削壳收获机。先进的设备使上述2个工序的操作基本处于密闭环境内，减少了对外界的污染，减少了操作人员的劳动强度，同时也使生产能力得到了很大提高。

2.6 环保问题

对于制药项目来说，环境保护问题是一个不容忽视的问题，现针对人流感疫苗车间的环保问题加以说明：

2.6.1 污染种类

污染种类有：（1）废气。在人流感疫苗的种毒、收获等生产工作间产生的有害微生物废气。（2）废水。含有害微生物的废水，即在污染区洗涤的废水。一般粪便污水。（3）固体废弃物。主要为收毒后的废蛋，含有害微生物。（4）噪声。主要噪声源为空调机组、制冷机组、空压机等。

2.6.2 治理措施

其治理措施有：（1）废气处理。凡含有害微生物废气，净化空调系统排风经高效过滤器过滤后再排至室外。（2）废水处理。对含有害微生物的废水，经灭活处理后排至本厂污水处理站，再经处理后排入市政管网。一般生活污水经化粪池处理后排至市政管网。（3）固体废弃物处理。含有害微生物的废弃物（废蛋）经高压灭菌等方式处理后运至废弃物堆放场处理。（4）噪声处理。动力设备集中的动力站房与生产区完全隔离，并且相对集中靠外墙设置。选用高效率、低噪音的动力设备。动力设备安装减振垫，空调机组送风管安装消声器。

2.6.3 安全防护

安全防护措施有：

（1）毒种制备操作在洁净相对负压区工作，对容易产生气溶胶的工序采用先进的削壳机、种毒机、取毒机等。

（2）尿囊液的收集、处理、贮运放在防渗的容器中。

（3）安全通道和紧急出口有明显标识。

2.6.4 循环再利用

目前对废鸡蛋的处理方式大多是在厂内灭菌后送出处理。然而吸取完尿囊液后的废鸡蛋，其营养组分仍然剩下。营养价值很高的废蛋壳可以再加工成为饲料添加剂，生产工艺如下：用过的废蛋经过灭菌处理后，一般经过蛋壳的收集、烘干、除杂、制粉、过筛、包装6个过程，完成蛋壳粉的加工程序。

鸡蛋壳及壳中残留的蛋清，经物理及化学方法处理后，各种有用成分在医药、食品、日用化工、轻工、农业等行业中有着广泛的应用前景。蛋壳变废为宝，可使环境保护工作跳出单纯治理的圈子，跃上综合治理的台阶，而且明显提高了经济价值和经济效益，扩大了应用范围。

3 结语

综上所述，人流感疫苗生产厂房由于其产品以及工艺流程的特殊性，决定了工艺设计的复杂性和对各公用工程专业需求的特殊性。医药产品与人类生命健康息息相关，这对设计提出了较高的要求。对这种疫苗类产品，在设计过程中我们还应不断地探索、分析和总结，为医药企业设计出更优化的方案。在满足工艺布局的基础上，还要充分考虑到产品对各公用工程专业的要求以及对它们乃至外界环境产生的影响，这也是在设计过程中需要不断摸索的课题。

［1］李凤杰，彭源，彭丹冰.流感疫苗研究进展［J］.中国卫生工程学，2005（2）

［2］GB50073—2001 洁净厂房设计规范［S］