针对新型喹诺酮类药物不良反应的研究与作用评价

唐金霞

针对新型喹诺酮类药物不良反应的研究与作用评价

唐金霞

目的研究新型喹诺酮类药物在临床应用中的不良反应和与其他药物的相互作用，提高用药安全性。方法收集并整理喹诺酮类药物研究方面的国内外报道和文献，对新型喹诺酮类药物的作用机制、不良反应、药物相互作用以及临床应用进行探讨。结果相比早期喹诺酮类药物，新型喹诺酮类药物体现抗菌谱更广、抗菌性更强，同时不良反应更低。结论要避免喹诺酮类药物的不良反应，需要根据该类药物的适应证和禁忌症合理用药，使得该类药物在抗感染治疗中发挥应有的价值。

新型喹诺酮；不良反应；药物相互作用

自20世纪60年代首个喹诺酮类药物——萘啶酸发现以来，喹诺酮类药物的研究和发展不断进步，由于其优良的抗菌活性、抗菌谱广[1]，目前的应用范围从最初的治疗尿路感染发展到呼吸道感染、皮肤及软组织感染等领域。新型喹诺酮类药物如加替沙星、莫西沙星等又称“呼吸喹诺酮类药物”[2]，因为该类药物对于社区获得性肺炎的致病原（肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等）抗菌活性进一步加强，在临床治疗社区获得性肺炎中得到广泛应用。

然而新型喹诺酮类药物在广泛应用的同时也出现了不同表现的不良反应，所以针对该类药物不良反应的研究越来越多的被提出，本文简单介绍新型喹诺酮类药物的作用机制，主要研究其不良反应和药物相互作用，总结临床治疗中应用该类药物的现状，以期为新型喹诺酮类药物的安全用药和进一步研究提供参考。

1 喹诺酮类药物的作用机制

细菌进行DNA复制、转录和修复过程中拓扑异构酶II和IV的作用必不可少，并且这两种酶仅存在于细菌中而非人体，具有较好的选择性。拓扑异构酶II由2个GyrA和2个GyrB组成的四聚体，GyrA先将正超螺旋后链切开缺口，GyrB结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，GyrA再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。早期的喹诺酮仅作用于拓扑异构酶II，而新型喹诺酮对拓扑异构酶II和IV都有作用，但是作用水平不同，举例来说，司帕沙星在G+球菌中对拓扑异构酶II的亲和力明显强于拓扑异构酶Ⅳ，而莫西沙星和克林沙星在G+球菌中对拓扑异构酶II和Ⅳ亲和力接近。另有研究认为，喹诺酮类药物还可能与抑制细菌RNA和蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制等有关[3]。

2 新型喹诺酮类药物的不良反应及药物相互作用

2.1 中枢神经系统不良反应患者临床表现为失眠、头痛，如果患者肾功能不全或带有中枢神经系统疾病，会出现抽搐、癫痫样发作、神志不清、辨色不准、幻听幻视等严重反应，除了用药剂量的影响之外，研究表明女性出现神经系统反应的几率高于男性。非甾体类抗炎药NSAID能提高兴奋中枢神经系统，与喹诺酮类药物联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床上主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，甚至惊厥，非皮质激素类抗炎剂可加重喹诺酮类药物兴奋中枢神经系统，甚至引起惊厥的副作用，如非必要应避免联用[4]。

2.2 消化系统不良反应在喹诺酮引起的不良反应中占有较大比重，报道证实在口服氟罗沙星、环丙沙星、培氟沙星后部分患者出现不良反应，表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等。该反应通常与用药剂量和用药时间有关，应尽量控制用药剂量和治疗周期。碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物的吸收减少，应避免同服。碱性药物可减少喹诺酮类药物在尿中的溶解度，当尿液PH值在7以上易发生结晶尿和肾毒性。喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏中的代谢，使其血药浓度增高而引起不良反应，与上述药物同时使用时尽量选择抑制作用较小者，并监测药物的血药浓度和凝血酶原时间。

2.3 心脏毒性由于喹诺酮类药物能够直接改变心脏节律[5]，在口服或静注司帕沙星、格帕沙星后出现低血压、心悸、Q-T间期延长等症状，应避免与la类、Ⅲ类抗心律失常药和西沙比利、三环抗抑郁药合用，否则可增加Q-T间期延长的风险，严重时导致致命性心律失常，大环内酯类抗生素如红霉素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。加替沙星与洋地黄类药物同时使用，可以导致后者血药浓度升高，必须联用时应加强地高辛的血药浓度监测。

2.4 对幼儿软骨发育的影响喹诺酮类药物能够渗透乳汁，实验证明对幼年动物的软骨有损害作用[6]，专家认为孕妇、幼儿及哺乳期妇女应引起警惕，尽量不选用。对儿童严格掌握适应症，剂量不易超过10～15mg/kg，其疗程不超过7d，尽可能避免对幼儿软骨发育的影响。

2.5 泌尿系统不良反应与丙磺舒联用会使本类药物自肾小管分泌减少约50%，蓄积在体内使得血液浓度升高而产生毒性。在碱性尿中易形成结晶尿、尿素氮升高、血尿、肾功能低下等，甚至可发生急性肾衰。左氧氟沙星、加替沙星等主要经肾脏排泄，应根据肾功能减退情况减少给药剂量。

2.6 皮肤及光敏毒性在患者用药后，裸露在外的皮肤被阳光（包括人工紫外线）照射并出现中度的红斑甚至严重的大疱疹，同时光敏损伤还可能积累并引起细胞畸变等，经研究发现其发生概率与药物分子结构有关。光毒性的机理是喹诺酮类药物可诱导机体产生单纯态氧和原子团，进一步引发严重的组织损伤，主要受C8位取代基的影响，若C8位为F取代基，则表现出相对较高的光毒性，如洛美沙星和司帕沙星；为甲氧基取代如加替沙星和莫西沙星，则几乎无潜在的光毒性[7]。

2.7 血糖影响喹诺酮类药物与口服降糖药联用时可导致严重的低血糖或高血糖，必须联用时应加强血糖监测。治疗糖尿病时常常口服降糖药、胰岛素，如果再服用喹诺酮类药物，有可能会造成高血糖或低血糖等血糖紊乱症，所以在治疗期间必须随时监测患者的血糖变化。

3 喹诺酮类药物在抗感染治疗中的作用评价

3.1 呼吸道感染呼吸道感染包括急性细菌性窦炎、急性支气管炎、社区获得性肺炎（CAP）等，其致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、卡他摩拉克氏菌、肺炎衣原体、肺炎克雷白杆菌和嗜肺军团菌等。新型喹诺酮类药物的敏感度和体外抗菌活性均优于青霉素和大环内酯类抗生素，见表1。

表1 喹诺酮类药物敏感度及体外抗菌活性的比较

所有氟喹诺酮类抗菌药用药7～10d对单纯性泌尿道感染的治愈率达90%～100%，对非典型致病原而言，呼吸喹诺酮类药物对肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌的体外抗菌活性≥大环内酯类抗生素，且在吞噬细胞内具有很高浓度，对嗜肺军团菌的细胞内杀菌作用甚至还要优于大环内酯类抗生素。

3.2 泌尿生殖系感染泌尿系感染包括由细菌导致的急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎；生殖系感染则包括急慢性前列腺炎（男性患者）和阴道炎、附件炎、宫颈炎（女性患者），一旦出现感染极易发生蔓延现象。泌尿生殖系感染常见的致病菌包括金葡菌、溶血性链球菌、铜绿假单胞菌、淋球菌、大肠杆菌、支原体属、衣原体属等，而喹诺酮类抗菌药能对以上病原起到较好抗菌、抗微生物作用。

治疗泌尿生殖系感染时应用喹诺酮类药物，因其能以较高的药物浓度存在于尿液或泌尿生殖系统组织中，药物作用时间相对延长，有报道证实，对于急性膀胱炎、单纯性尿路感染，单剂短疗程使用喹诺酮类抗菌药就能达到满意的治疗效果。由于一般药物不易通过前列腺包膜，难以达到治疗浓度，而喹诺酮类抗菌药对前列腺组织渗透性较好，能够保持较高的药物浓度，治疗效果良好。喹诺酮类药物在使用时应注意：轻微感染者、预期用药后无效者应慎重。为了避免耐药性的发生，一般情况下不要把喹诺酮类当做泌尿生殖系的术前预防用药、局部外用药。

该类药物对浓度依赖性较高，一般认为血药峰浓度与最小抑菌浓度之比大于8时，灭菌效果最好，同时不易产生耐药菌株；氟喹诺酮类抗菌药治疗革兰阴性菌严重感染时，24h药时曲线下面积与最小抑菌浓度之比（AUC0-24/MIC）大于100～125时，能得到较为理想的临床治疗效果。所以，使用喹诺酮类抗菌药应控制每天给药次数、加大每次用药剂量，从而达到最高的杀菌作用同时避免出现耐药菌。

3.3 其他感染临床证实诺氟沙星或环丙沙星对志贺氏菌、肠毒素型大肠杆菌或纤弱弯曲杆菌引起的旅行者腹泻治疗效果不弱于甲氧苄啶-磺胺甲噁唑；治疗伤寒可以采用环丙沙星或氧氟沙星；治疗霍乱弧菌感染，诺氟沙星的疗效高于甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、多西环素；因为绝大多数氟喹诺酮类药物抗G+菌活性不高，不宜作为皮肤和软组织感染的一线治疗药物。

[1] 蒋晓磊,崔玉彬,曹胜华.喹诺酮类抗菌药物研究新进展[J].中国抗生素杂志,2011,36(04)：255-263.

[2] 刘明亮,冯连顺,柴芸,等.氟喹诺酮类抗菌药物抗结核作用研究进展[J].中国新药杂志,2010(03)：190-198.

[3] 裔粉娣,裔照国,季宏建.喹诺酮类药物常见不良反应的调查与分析[J].抗感染药学,2010,7(03)：209-210.

[4] 孙慧萍,蔡力力,阎赋琴,等.喹诺酮类药物的作用机制及不良反应[J].中华医院感染学杂志,2008,18(7)：1014-1016.

[5] 刘鹰,仲华,朱蓓蓓,等.6种喹诺酮类抗菌药物不良反应的调查分析[J].中华医院感染学杂志,2008,18(11)：1613-1614.

[6] 林红.喹诺酮类药物的应用及不良反应分析[J].中国医药导报, 2009,6(28)：142-143.

[7] 龙泉鑫,何颖,谢建平.喹诺酮类药物作用的生理和遗传的分子机制[J].药学学报,2012,47(08)：969-977.

R978.1

A

1673-5846(2013)02-0040-03

湖南怀化医专附属医院暨怀化市第三人民医院药剂科，湖南怀化 418000