细胞凋亡清除障碍及瓣状内切核酸酶1基因变异在狼疮性肾炎发病机制中的作用

曹 平 赵 玉 张丽丽 沈 婕 邓蓉蓉 宋志霞 赵俊丽 王 静

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统损伤的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎(LN)是其最严重的并发症之一，累积发病率亚洲人群最高(55%)，其中23%约10年后进展至终末期肾病［1-3］。LN发病可能与遗传、激素、感染、环境等因素有关。近年研究表明，机体的遗传因素在SLE的易感性发病方面处于主导地位，且是多基因协调控制［4，5］，但有关 SLE并发LN的机制仍不明确。Kalaaji等［6］研究显示，SLE患者细胞凋亡异常介导的核小体与抗核小体抗体间的作用是LN发生、发展的中心环节。但是，目前对LN凋亡清除机制障碍的始动原因仍不明确。由于细胞凋亡是多基因严格调控的过程，而LN又是多基因表达异常所致的自身免疫性疾病，因此，对LN发病过程中与细胞凋亡有关基因的研究，可望成为阐明LN发病机制的突破口。还有研究显示瓣状内切核酸酶1(Fen1)基因的单核苷酸多态性与SLE有关［7］，Fen1 基因位于人类染色体 11q12，长 1144 bp，含有一个外显子，编码380个氨基酸，构成Fen1核酸酶的一级结构，是一种结构特异性多功能核酸酶，在DNA的多条代谢途径、维护染色体的稳定及细胞凋亡过程中发挥着重要作用［8］。该基因的变异与肿瘤及自身免疫性疾病有关［9，10］。Zheng 等［10］通过对Fen1基因E160D点突变模型小鼠研究发现，该模型小鼠细胞凋亡的清除机制发生障碍，导致凋亡产物在肾脏及肺组织中堆积增多，诱发自身免疫反应，造成肾脏免疫性损伤。我们推测在以细胞凋亡异常为主导作用的LN发病机制中，Fen1基因异常可能发挥了很重要的作用，为此，我们检测LN患者肾脏组织细胞凋亡情况和Fen1基因61563142～61563342目的片段，确定其突变及与LN的相关性。……