原钙粘蛋白分子与神经元的多样性

李伟吴强

(上海交通大学 系统生物医学研究院教育部系统生物医学重点实验室，中国上海 200240）

大脑是所有脊椎动物和大部分无脊椎动物的神经中枢。它是人类实现感知、情感、思维、记忆和控制其他器官活动等高级功能的中心器官。大脑主要由被覆于表面的皮质和深部的髓质组成，皮质主要由神经元的细胞体构成，髓质主要由神经元发出的神经纤维和由特定神经元的细胞体聚集在一起形成的核团构成。大脑是脊椎动物体内结构最为复杂的器官，单人脑皮质就包含大约150-300亿个神经元，不同的神经元间通过神经纤维上的特殊结构-突触形成有序但复杂的信号通讯网络。

鉴于大脑结构和功能的复杂性，科学家们建立了专门研究神经系统发育、神经元组成、神经元间信息通讯环路以及分子作用机理的学科-神经生物学。如前所述，神经元是构成神经系统的核心功能单元。那么什么是神经元哪？神经元又叫神经细胞，是神经系统特有的一种能够被电信号激发，且能通过电信号或化学信号处理和传递信息的细胞。典型的神经元由细胞体以及由它伸出的丝状突起组成，突起分为轴突和树突。轴突通常只有一根，树突可以有若干根；轴突比较长，到末端才会分叉；树突比较短，但分叉多如树枝状。通常情况下，轴突负责向外传输由神经元发出的信息，而树突负责接收由其他神经元传来的信息。来自不同神经元的突起之间通过突触形成复杂的神经网络，这些神经网络杂而不乱，从而保证了各种信号高效而有序的传输。这里我们不妨把大脑比作一个计算机集群，神经元比做一台台电脑，由它们发出的突起比做数据传输线，而突触则可比做数据线的接口。

据估计，人类的大脑总共包含大约1000亿个神经元，这些神经元根据形态和功能可进一步分成若干种类型。有趣的是，科学家的研究发现即使同种类型的神经元之间在感知信号和产生反应方面也各不相同。科学家人为，神经元的多样性是在进化过程中逐步形成的，多样性增加了大脑处理和储存信息的容量[1]。那么神经元的多样性是怎样产生的哪？神经生物学家通过多年深入细致地研究发现神经元内原钙粘蛋白分子的多样性与神经元多样性产生存在密切的关系。原钙粘蛋白是一类主要分布于神经细胞膜上的黏附分子，该家族共有60多个成员分子，根据它们的基因结构可以分成两个大类：成簇的原钙粘蛋白和非成簇的原钙粘蛋白。编码前者的多个基因在基因组上紧密成簇排列定位于染色体的特定区域，编码后者的基因则各自独立分布于不同染色体上或或同一染色体的不同区域。目前，在小鼠和人的大脑中共发现50多种成簇的原钙粘蛋白和10多种非成簇的原钙粘蛋白分子[2]。

在人类和小鼠基因组序列分析计划完成后，分子生物学家首先在计算机辅助下，利用生物信息学的方法发现了52个原钙粘蛋白编码基因，它们在同一人类染色体上成簇排列，并分别将3个原钙粘蛋白基因簇命名为α,β和γ基因簇[3]。随后，分子神经生物学家又发现它们以15个左右一组的不同组合方式出现在不同的神经元细胞内[4]。为了研究原钙粘蛋白的功能，神经生物学家们又利用先进的基因打靶技术把相关基因从小鼠基因组上除去，并对这些基因敲除小鼠脑部进行组织学观察，发现三个原钙粘蛋白的基因簇在树突发育、突触形成和神经网络的形成方面发挥着不同的重要作用[5-6]。值得一提的是，中国的科学家在成簇原钙粘蛋白的功能研究方面也做出了重要贡献。上海交通大学的吴强教授团队在国家科技部重大基础研究计划的资助下，不仅成功建立了小鼠在体DNA大片段定向敲除技术，而且利用基因敲除小鼠模型，证明了α簇原钙粘蛋白是正常树突发育和突触形成所必须的，而α簇原钙粘蛋白是通过影响细胞的骨架来发挥上述生物学作用的[7]，该团队还揭示了成簇原钙粘蛋白基因选择性表达的分子机制[8]，这些成果引起了国外同行的广泛关注。总之，目前有关成簇原钙粘蛋白成员表达组合多样性与神经元多样性的相互关系已成为神经生物学研究的热点领域之一，相关进展将为我们最终认识人类大脑复杂而有序的神经网络打开大门。

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