他克莫司代替环孢素治疗对肝移植受者新发肿瘤发病率的影响

张强弩 摘译自 Wimmer CD，Angele MK，Schwarz B，et al．Impact of cyclosporine versus tacrolimus on the incidence of de novo malignancy following liver transplantation:a single center experience with 609 patients．Transpl Int，2013，26(10):999-1006．

对比同年龄和同性别的人群，器官移植受者发生肿瘤的风险较高。随着手术技术的提高、围术期管理的优化、更优良的免疫抑制剂的应用，移植术后新发恶性肿瘤逐渐成为受者远期死亡的主要原因之一。有研究报道，实体器官移植受者术后远期10%～47%的死亡与新发肿瘤有关。肝移植受者术后恶性肿瘤发病率为2%～16%，大大高于同龄健康人群。免疫抑制剂的应用也是器官移植受者术后新发肿瘤的危险因素之一，既往研究发现，与使用他克莫司的肾移植受者相比，使用环孢素的肾移植受者肿瘤发病率较低。但上述两种药物对肝移植受者新发恶性肿瘤的影响还存在争议。

近期，德国慕尼黑大学研究人员在考虑到潜在混杂因素的情况下，对他克莫司代替环孢素治疗是否影响肝移植受者远期恶性肿瘤发病率进行了回顾性研究，同时评估了肝移植受者发生肿瘤的潜在危险因素。研究纳入了1985—2007年在慕尼黑移植中心成功进行肝移植的609例受者，平均年龄为(47．5±13．3)岁。1996年该中心调整了免疫抑制治疗的标准方案，将环孢素调整为他克莫司，因此用多变量分析来评估该调整对于远期恶性肿瘤发病率的影响。随访期间(中位随访时间4．78年)71名受者共发生了87例新发肿瘤，平均年龄为(47．5±13．3)岁，发生时间为肝移植术后(5．7±3．7)年。经性别、年龄调整后分析发现，肝移植受者术后5，10，15年恶性肿瘤累积发病率分别为10．0%，26．4%，34．7%，均高于未接受器官移植的人群(P＜0．05)。发病率较高的恶性肿瘤包括皮肤基底细胞癌(27．6%，24/87)、皮肤鳞状细胞癌(17．2%，15/87)、移植后淋巴增殖性疾病(6．9%，6/87)、口咽部恶性肿瘤(6．9%，6/87)、上消化道恶性肿瘤(4.6%，4/87)、肺癌(4．6%，4/87)、妇科恶性肿瘤(4．6%，4/87)以及肾脏恶性肿瘤(3．45%，3/87)。术后较早发生的恶性肿瘤为黑色素瘤，平均发生时间为术后(2．5±1．0)年。多变量分析发现受者发生新发肿瘤的危险因素包括受者年龄(HR=1.06)和男性(HR=1．73)，但显著相关的危险因素是使用他克莫司(HR=2．06)。1996—2007年359名接受以他克莫司为基础的免疫抑制治疗的肝移植受者术后5，10年新发恶性肿瘤发病率分别为12．4%，36．3%，均高于1985—1996年接受以环孢素为基础的免疫抑制治疗的250例受者(6．2%，18．0%)，差异具有统计学意义(P均＜0．01)。由于上述两个时间段内接受肝移植的受者人数不均衡，可能造成1996年以后接受肝移植的受者中新发肿瘤的人数较多，因此研究对1996年以前接受肝移植的受者进行了更为长期的观察，以平衡上述偏差。研究者认为，他克莫司作为肝移植受者新发恶性肿瘤的危险因素之一，其机制可能是抑制了免疫系统功能，从而无法对肿瘤细胞及相关抗原产生正常反应。也有证据表明他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂能够直接增加肿瘤细胞的侵袭性。单变量分析发现，男性受者术后5，10年新发恶性肿瘤的发病率分别为12．3%，32．3%，均高于女性受者(5．4%，17．4%)，差异具有统计学意义(P均＜0.01)，但肝移植术后到新发肿瘤确诊的间隔时间不存在性别差异。移植前已经存在恶性肿瘤的受者，其术后5，10年发病率分别为13．3%，41．3%，均高于术前不存在恶性肿瘤的受者(8．9%，23．5%)，差异具有统计学意义(P均=0.02)。对于因营养不良性肝病、病毒性肝炎等良性肝病实施肝移植的受者，移植前的肝病种类与术后新发肿瘤发病率无关。相比年轻受者，34岁以上受者肝移植后新发肿瘤的发病率明显升高(P＜0.05);51岁以上受者新发恶性肿瘤发病率进一步升高，但差异无统计学意义。

总之，男性、受者年龄、移植前恶性肿瘤病史均为肝移植受者术后新发恶性肿瘤的危险因素。与环孢素相比，以他克莫司为基础的免疫抑制治疗明显增加了受者术后新发恶性肿瘤的发病率。降低他克莫司用量或者使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂代替他克莫司能否降低肝移植术后受者新发恶性肿瘤的风险，还有待于进一步研究。