肝窦阻塞综合征的临床分析

丁鹏鹏，张杜超，王 娟，刘迎娣

1解放军总医院，北京 100853；2解放军第302医院，北京 100039

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，是指由多种原因导致肝小叶中央静脉和小叶下静脉损伤，从而导致管腔狭窄或非血栓栓塞性闭塞，临床主要表现为黄疸、肝脏肿大、腹胀、腹水等[1]。目前该疾病在我国发病率逐年增加，但仍属少见病。本研究通过对解放军总医院近年来收治的23例HSOS进行总结分析，旨在提高临床对该病诊断治疗的认识。

资料和方法

1 一般资料 收集2003年8月-2012年5月我院收治并临床诊断HSOS患者23例，男11例，女12例，年龄15~65(35.8±15.7)岁。

表1 23例HSOS患者基础疾病Tab. 1 Underlying diseases in 23 HSOS patients

2 方法 回顾性分析23例HSOS患者的病因及危险因素、临床表现、实验室检查、影像学表现、病理学检查、治疗经过及转归。诊断参照巴尔的摩标准和西雅图标准[2-3]及病理诊断标准。1)肝脏肿大伴右上腹痛；2)腹水；3)较基础体质量增加5%~20%以上；4)TBIL≥34μmol/L；5)肝小静脉阻塞或偏心性狭窄，肝小叶第三带(Ⅲ区)细胞损伤坏死，肝窦纤维化。病情分为急性期、亚急性期、慢性期[1,4]。急性期：肝肿大，肝区压痛，肝功能异常，出现黄疸和脾肿大；亚急性期：持续肝肿胀，腹部膨隆，持续几个月以上，肝组织损伤轻到重度；慢性期：腹水形成，下肢浮肿，尿少，似肝硬化表现。

结 果

1 病因 23例中2例有明确病毒性肝炎病史，6例有自身免疫性疾病，1例恶性肿瘤，3例有明确酗酒史，11例无其他基础性疾病。患者有服用中药(尤其土三七)、接受化疗及免疫抑制剂治疗等。见表1。2 临床表现 主要表现为腹水、腹胀、肝大、肝区疼痛、黄疸、双下肢水肿、体质量明显增加等。见表2。

3 实验室检查 肝功能检查结果主要表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TB)及直接胆红素(DB)等不同程度升高，其中以TB、DB升高为主。凝血功能检查示：凝血酶原时间延长及凝血酶原活动度下降。见表3。

4 影像学表现 23例中21例(91.3%)行腹部B超，主要表现为肝质地回声增粗、分布不均，呈“斑片状”；肝静脉显示不清或明显变细，血流降低或消失；肝段下腔静脉常受压变细；门脉内径无明显增宽，门脉血流减慢或反向(见图1)。14例(60.9%)行腹部CT，主要特点是肝大、肝脏密度不均匀降低，不同程度腹水；增强扫描见肝实质强化不均，呈“地图状”，肝静脉显示不清或延迟显影，下腔静脉肝段变细(见图2)。16例(69.5%)行血管造影，均表现下腔静脉、肝左中右静脉血流通畅，肝静脉远端小分支呈“枯树枝样”或“蜘蛛网样”改变。9例(39.1%)行胃镜检查，8例存在不同程度的食管胃静脉曲张，其中轻度1例，中重度7例。

表2 23例HSOS患者的临床表现Tab. 2 Clinical manifestations of 23 HSOS patients

表3 23例HSOS患者辅助检查Tab. 3 Auxiliary examinations of 23 HSOS patients

5 病理学检查 本组4例(17.4%)经超声引导下细针肝穿刺活检取病理。均可见肝细胞不同程度变性、坏死，部分肝细胞萎缩。肝窦扩张、淤血、淤胆，有部分间质纤维结缔组织增生，汇管区伴不同程度的炎性细胞浸润。

图1 腹部超声图像 A：肝静脉狭窄；B：门静脉血流反向；C：肝脏肿大致下腔静脉外压性狭窄Fig. 1 Abdominal ultrasonic images A: hepatic vein stenosis; B: reverse flow in portal venous; C: enlarged liver-induced external compression on inferior vena cava

图2 肝脏CT图像 A：肝脏平扫期：肝大、肝脏密度不均匀降低，不同程度腹水；B：肝脏动脉期：肝大、肝脏密度不均匀降低，不同程度腹水；C：肝脏静脉期：肝实质强化不均，呈“地图状”，肝静脉显示不清或延迟显影

6 治疗效果 23例中急性期3例，亚急性期7例，慢性期13例。除1例未治，余病例均给予保肝、利尿、放腹水、抗凝、改善微循环等治疗，其中7例急性、亚急性期患者应用糖皮质激素治疗(甲泼尼龙片40~80 mg/d，逐渐减量)，6例(85.7%)明显好转，1例(14.3%)急性期因急性肝衰竭死亡。23例中18例(78.3%)好转，1例(4.3%)未治，2例(8.7%)无效，2例(8.7%)死亡(因急性期肝衰竭、慢性期食管胃静脉曲张破裂出血)。

讨 论

1945年Mcfarlane首先报道肝小静脉闭塞病(hepatic venular occlusive disease，HVOD)，1954 年Bras和Jellife报道时最先采用HVOD名称。本病最根本的病理改变是肝窦阻塞，因此，Deleve等[5]建议将本病更名为肝窦阻塞综合征(HSOS)。目前认为引起该病最常见病因：一是应用抗肿瘤化疗药物和免疫抑制剂，多见于移植后病人；二是食用含吡咯双烷类生物碱的植物或被其污染的谷物，如服用含土三七的中药[1-6]。本组病例中，4例服用含土三七类中草药。值得注意的是，随着恶性肿瘤的高发及器官移植的广泛开展，应用化疗药物及免疫抑制剂后诱发的HSOS将日益增多。本组2例有长期服用镇痛药病史，是否引起HSOS，未见相关报道，有待进一步研究。本组原因不明的比例占47.9%，可能与逐级转诊至我院病程较长、临床认识不够有关，临床应注意追问用药等相关病史。此外，既往肝病病史为发生HSOS的危险因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等[7-8]。因此，对于既往存在慢性肝病病史的HSOS患者更应提高警惕。

本病确诊金标准为组织活检的病理依据。但是由于HSOS常伴有血小板减少及凝血功能障碍，经皮肝穿活检风险较大。因此，当肝穿活检受限时，结合病史、临床表现以及特征性的影像学表现(肝实质：B超示回声增粗、分布不均，增强CT示“地图状”强化不均；肝脏血管：B超示肝静脉显示不清或明显变细，血流降低或消失，肝段下腔静脉受压变细；增强CT示肝静脉显示不清或延迟显影，下腔静脉肝段变细；血管造影示肝静脉远端小分支呈“枯树枝样”或“蜘蛛网样”改变)可建立临床诊断。本组病例中，4例(17.4%)通过肝穿刺活检确诊，余19例(82.6%)根据临床资料诊断。

迄今HSOS尚无特效疗法，以支持治疗和对症处理为主。有作者报道应用糖皮质激素治疗HSOS[9]。本组23例患者中7例应用糖皮质激素治疗取得一定临床疗效，支持以上观点，但激素治疗的原理及效果还有待进一步研究。治疗方案依据病情分期制定，其中急性期预后良好，但急性重症HSOS病情危重，常并发多脏器功能衰竭，病死率高[1,4,10]。因此，尽早识别危险因素、早期诊断及干预对改善患者预后至关重要。值得注意的是，8例经胃镜检查提示存在不同程度的静脉曲张，其中轻度1例、中重度7例。因HSOS存在凝血功能障碍，故出血风险增加，严重影响患者预后，需加强护理且必要时对高危患者给予胃镜下治疗。

综上所述，HSOS可由某些中药如土三七诱发，同时肿瘤患者接受放化疗及免疫抑制剂治疗亦是重要诱因，虽然组织学诊断为金标准，但根据病史、临床表现及特征性影像学表现可建立临床诊断，由于HSOS尚无特效疗法，因此早期诊断尽早干预对改善患者预后至关重要，临床工作中应仔细询问病史并提高对HSOS的认识，避免并及时停药是预防和改善预后的最好方法。

1 Deleve LD，Shulman HM，Mcdonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids：sinusoidal obstruction syndrome （veno-occlusive disease）［J］. Semin Liver Dis，2002，22（1）：27-42.

2 Ludwig J，Hashimoto E，Mcgill DB，et al. Classification of hepatic venous outflow obstruction：ambiguous terminology of the Budd-Chiari syndrome［J］. Mayo Clin Proc，1990，65（1）：51-55.

3 Carreras E，Grañena A，Navasa M，et al. On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease［J］ .Ann Hematol，1993，66（2）：77-80.

4 吴国琳，余国友，陈玖. 中药土三七致肝小静脉闭塞病临床分析［J］. 中国中药杂志，2008，33（20）：2402-2404.

5 Deleve LD，Mccuskey RS，Wang X，et al. Characterization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease［J］.Hepatology，1999，29（6）：1779-1791.

6 李大寿，艾远征. 中药致药物性肝损伤的原因与预防措施［J］.中国实用医药，2011，06（28）：251-253.

7 Carreras E. Veno-occlusive disease of the liver after hemopoietic cell transplantation［J］. Eur J Haematol，2000，64（5）：281-291.

8 黄晓明，杨玲，郭晖，等. 肝小静脉闭塞症10例临床分析［J］.中西医结合肝病杂志，2011，21（5）：280-281.

9 Sayer HG，Will U，Schilling K，et al. Hepatic veno-occlusive disease （VOD） with complete occlusion of liver venules after tandem autologous stem cell transplantation-- successful treatment with high-dose methylprednisolone and defibrotide［J］. J Cancer Res Clin Oncol，2002，128（3）：148-152.

10 Helmy A. Review article：updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome［J］. Aliment Pharmacol Ther，2006，23（1）：11-25.