HER-1，HER-2在子宫内膜癌中的表达及与预后的关系

张海艳，李立安，李亚里，孟元光

1南开大学，天津 300071；2解放军总医院 妇产科，北京 100853

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)为女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%。2010年国际肿瘤组织(National Cancer Institute，NCI)指南指出，美国子宫内膜癌年均新发病43 470人，年均死亡7 950人，近年发病率处于上升趋势[1-2]。我国2010年医学统计年鉴显示，我国子宫内膜癌发病已进入女性前十大恶性肿瘤之列[3]。免疫组化标记物与许多临床病理特征及预后有关，是预测预后和指导治疗的重要依据。HER家族成员是人类表皮生长因子受体，具有酪氨酸酶活性，参与多种肿瘤细胞生长、分化的调节。HER-1为HER-1基因编码的170kU的信号转导家族受体家族成员之一，其过表达介导的异常信号转导与肿瘤细胞增殖、分化和迁移、凋亡和血管发生有关，常用于评估子宫内膜癌肿瘤细胞增殖情况的指标。HER-2/neu基因是编码第二人体表皮生长因子受体的癌基因，主要在胚胎发育时开始表达，成年后正常组织中可少量检测，该基因在恶性肿瘤的发生与发展过程中起重要作用。本文主要探讨HER-1，HER-2在EC的表达特点与病理要素及预后的关系。

资料和方法

1资料 回顾我院2005年1月-2011年3月期间EC资料共243例，排除无有效免疫组化标记物资料，得出HER-1资料158例，HER-2资料171例。资料纳入标准：行腹腔镜或开腹分期手术治疗；术后病理证实为原发子宫内膜癌；资料完整，有明确随访结果。资料排除标准：不手术及单纯放化疗患者；非开腹及腹腔镜手术及非分期手术；患者依从性差，资料不完整。

2 标本处理 入选术式有腹腔镜和开腹手术，均行EC分期手术。组织标本用中性缓冲甲醛液固定，常规HE染色，并做妇科相关免疫组化。免疫组化染色采用Elivision法，检测HER-1、HER-2的表达情况。

3 评价指标 表达水平：阴性<5%，+≤25%，++≤50%，+++≤75%，++++>75%。分化程度：G1包括高、高-中分化；G2包括中、中-低分化；G3包括低、未分化。浸润深度及分期均根据FIGO2009分期标准划分。

4 统计学分析 应用SPSS17.0统计软件进行数据处理，样本构成率间的比较采用χ2检验。相关关系用Spearman或Pearson分析法。预后采用Kaplan-meier分析法，表达不同水平间的比较采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 随访情况 平均随访3~61(25.775±15.849)个月。HER-1共158例，22例缺失组织分级记录；36例缺失浸润深度记录。HER-2共171例，76例缺失组织分级记录，8例缺失浸润深度记录，14例不能进行分期。HER-1阴性106例，均生存；+50例，死亡4例；++2例，死亡1例。HER-2阴性99例，死亡4例；+64例，死亡1例；++7例，全部生存；+++1例，生存。

2 HER-1表达及与预后的关系 HER-1与组织分级、浸润深度及分期无关(P＞0.05)(表1)；控制了ER、PR、P53、PTEN、HER-2等因素后，结果提示：HER-1与EC生存率呈负相关(P＜0.05)，表达越高，预后越差(图1)。

3 HER-2的表达及与预后的关系 HER-2与子宫内膜癌的分化程度、浸润深度及病理分期无相关关系 (P＞0.05)(表 1)； 控制了 ER、PR、P53、PTEN、HER-1等因素后，结果提示：HER-2表达阳性与阴性生存率无统计学差异(P＞0.05)；其表达不同水平间的生存率无统计学差异(P＞0.05)(图1)。

讨 论

子宫内膜癌是发达国家女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。分期，浸润深度，组织分级常作为评估病情的重要指标。免疫组化与分期、组织分级及临床特点等具有相关关系，可辅助诊断，评估预后，指导治疗。

酪氨酸酶受体家族成员包括HER-1、2、3和4，由可与细胞间活性物质相结合的活性配体结构域和有酶活性的胞质结构域组成。表皮生长因子、双调蛋白、转化生长因子α等信号分子可与HER-1特异结合，使HER受体磷酸化，并通过PKB/Akt、Ras/MAP等信号转导途径实现对细胞生长、增殖、分化和凋亡的调节；通过自/旁分泌等途径实现致肿瘤作用[4]。HER-1基因扩增，可致HER-1过表达[5]，进而介导信号转导异常，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移及抗凋亡。文献报道，HER家族成员的过表达可降低乳腺癌、结肠癌、卵巢癌的预后[6-8]，在本文研究中，HER-1过表达与EC的预后呈负相关，与文献报道相同。

HER-2基因是人类原癌基因，定位于人染色体17q21，参与人类多种肿瘤的发病。正常情况下，HER-2处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当受到某些致癌因素作用后，主要以基因扩增和过度表达的形式被激活，变为活化的癌基因，促进细胞癌变和癌细胞生长增殖。Ross[9]总结了近10年内107篇相关文献报道的39 730例乳腺癌患者资料，认为HER-2过表达与乳腺癌的浸润及转移相关；另有文献报道，HER-2在胃癌、子宫内膜癌、肝癌中均存在扩增和过度表达[10]，此时，肿瘤呈现浸润度深，转移性强，预后差，对治疗抵抗性强的特点[11]。本文研究，HER-2与EC的病理及预后无关，有待于进一步大样本及多中心研究证实。

图1 HER-1， HER-2的生存函数图Fig. 1 Survival curves for HER-1 and HER-2

表1 HER-1，HER-2在子宫内膜癌中的表达Tab. 1 Expression of HER-1 and HER-2 in EC

免疫组化指标与肿瘤的生长及预后的相关，使针对性基因靶向治疗成为可能。Nardone[12]报道，HER-1抑制剂具有较好的抗肿瘤作用，可改善生活质量，为抗肿瘤新型治疗方法之一，在肿瘤患者应用已达40%~90%。应用的药物有：Cetuximab[13]、Erlotinib[14]，以及HER-1/2联合抑制剂Lapatinib[15]，这给难治型癌症患者带来生存希望。

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