新版GMP要求下的文件管理

徐卫国靳利军

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中药股份有限公司，江西鹰潭335200）

1 新版GMP文件管理的主要亮点

新版GMP（2010年版）与老版GMP（1998年版）相比较，在文件管理的具体方面比老版更加科学，新版GMP对文件控制更加细化。增加了防止误用、定期评审的管理要求；增加了质量标准、批包装记录的具体要求；同时对文件管理的基本要求、工艺规程和批生产记录的内容进行了更为详尽的描述。其具体章节即“第8章文件管理”，包括原则、质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录，共6节34条。

新版GMP在文件管理方面的主要亮点有如下5点：

（1）强调了文件管理的必要性。如第150条规定“文件是质量保证系统的基本要素”，即强调文件是质量保证系统的基本要素；如第151条规定“与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核”，强调所有与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。由此可见一切活动都要在管理之中。

（2）明确了文件的范畴。所指的文件包括书面质量标准、生产处方、工艺规程、操作规程、记录、报告、确认、验证、变更等，对文件范围的明确有助于企业规范管理各类文件。

（3）细化了文件管理流程。从文件的起草、修订、审核、批准、复制到使用、保管和销毁，新版GMP均进行了较具体的描述，要求文件内容确切、清晰易读、分类存放，不得产生差错和混淆。

（4）强调了记录类文件的重要性。第159条规定“与本规范有关的每项活动均应有记录”，这是保证药品生产、质量控制和质量保证等活动可追溯的重要途径。

（5）增加了电子记录管理的内容。新版GMP增添了电子记录的相关规范，体现了GMP随时代进步而发展的特点。

新版GMP在第152～158条中对标准文件提出了具体的原则和要求，在第159～163条中对记录提出了具体的原则和要求。

在新版GMP中，新增条款为18条，分别为第150、152、157、160、163、164、165、166、167、168、171、172、173、176、177、178、179、182条，完善条款为16条，除以上新增条款，其余均是完善条款。

2 新版GMP文件管理体系和周期

2.1 文件管理体系结构

为了方便管理制药企业庞大的文件，可以将文件分为4个层次进行管理，包括政策、指导文件、操作规程和记录。根据企业自身的情况可按ISO文件系统的架构，分为管理手册、程序文件、操作规程和记录等4类（表1）。

根据公司的规模、组织架构和活动范围，以上4类文件可以有交叉和合并，如指导文件和操作规程可以合并为一类。有一些企业根据自身的情况使用标准管理规程（SMP）和标准操作规程（SOP）这2类文件结构也是可以的。

根据建立的四级文件结构，需要确定每一级别中具体需要编写和执行的文件。

表1 文件管理系统架构

2.2 文件管理的生命周期

同设施、设备和程序的管理一样，文件管理也有相应的生命周期过程，如图1所示。通过整个生命周期过程的分阶段控制，确保文件管理符合相应的法规和程序要求。生命周期不同阶段的描述，如表2所示。

图1 文件管理的生命周期

表2 生命周期不同阶段的描述

在确保文件处于受控状态的前提下，企业可根据自身的设计情况制定相应的管理程序要求，以及管理文件的不同生命周期过程。

文件记录的保存可以是纸质原件或电子表格或准确的副本，如影印件、缩影胶片、单片缩影胶片或原件的其他精确复制品。关于文件记录的保存期限，对于与批相关的文件和非批相关的文件有不同的要求。

（1）批相关的文件：国内关于批相关文件保存期限的要求，在新版GMP中有以下描述“批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后1年”。

（2）非批相关的文件：对于非批相关的文件，在新版GMP中仅规定“质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应长期保存”。对于其他文件无明确规定，各公司需要依据产品、工艺的特点等因素，制定相应的保存年限，保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。有一些文件，如政策、指导文件、基准批记录等，应有变更历史记录，记录应长期保存。重要文件长期保存为15～20年，如洁净区消毒记录等其他一般文件为3年。

2.3 文件种类

企业可根据自身质量管理系统的范围，确定质量管理系统需要建立的文件、文件类型及其负责部门，如表3所示，列出了质量管理系统中应至少包括的GMP文件。需注意，一些与GMP不直接相关的领域（如临床研究、开发、IT领域、市场和销售等），但与质量相关的活动也必须有相应的文件和记录。

表3 文件类型及其负责部门

文件的格式和结构应统一，语言简洁易懂、清晰准确。文件的适用范围和目的应该恰当且易识别。字体、字号、行间距、段落格式、页眉和页脚等需要在文件模板中规定，不同类型的文件可以有不同的文件格式要求，具体规定由企业自主决定。

2.3.1 质量标准

质量标准详细阐述了生产过程中所用物料或所得产品必须符合的技术要求。质量标准是质量评价的基础，是保证产品质量、安全性、有效性和一致性的重要因素。根据新版GMP的要求，质量标准通常包括以下几类：物料、中间产品和待包装产品、成品质量标准。

质量标准需根据国家药典、国家标准或注册文件的变化，进行相应的修订。当药典或有关文件更新时，应检査每个物料相对应的专论、方法等，以确定是否需要更新质量标准。在药典要求变更后，应进行相应物料的影响分析。进出口药品质量标准还需要符合进出口国家药典标准和注册质量标准。

（1）标准加严：重新评估检测结果。

（2）方法变更：评估/风险分析，并且在适当时候按照新方法进行检测和验证。

（3）新的要求：检测或风险分析。

经过一定的过渡期，所有批次的物料应该经过评估或测试以满足新的要求。

2.3.2 工艺规程

工艺规程是企业组织和指导生产的主要依据和技术管理工作的基础，是产品设计、生产技术质量管理和质量标准的汇总。保证生产的批与批之间，尽可能地与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。

工艺规程应进行定期回顾，通过变更管理控制其改变。

2.3.3 批记录

根据新版GMP的要求，批记录（Batch Record，BR）是用于描述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。

每批药品都应有批记录，包括：（1）批生产记录；（2）批包装记录；（3）批检验记录；（4）药品放行审核记录；（5）与本批产品有关的记录文件。

通过批记录可以追溯所有与产品生产、包装和检验相关的历史和信息，特别是当产品在销售过程中出现质量问题时可以用来追溯。批记录在药品生产过程中是有十分重要的作用，批记录管理过程中的重要控制点和风险点如表4所示。

表4 批记录管理过程中的控制点和风险点

2.3.4 记录

记录是反映当时实际生产活动实施结果的书面文件。药品生产的所有环节，从生产到检验到最后销售都要有记录可査证追溯。记录必须真实、完整填写，只有这样才能真实体现生产过程中的实际情况。严禁捏造和造假。下面就记录在使用和填写时的一般要求总结如下：

（1）记录格式为经过批准的格式。

（2）所记录的信息应及时、真实、清晰、正确、完整。

（3）不可使用不规范的缩写去记录文字或单位（如物理或化学单位），填写记录时应注意数字单位及有效数字与要求一致。

（4）在记录中工整地书写文字或数据，正常情况下应使用蓝色或黑色、字迹不能被擦掉或消褪的笔（尽量使用签字笔）。

（5）内容与上项相同时应重复抄写，不得用“……”或“同上”等表示。

（6）GMP文件记录不允许使用废纸。

（7）只有由本人获得的数据，才可填入记录中。

（8）记录应按表格内容填写齐全。如果操作不需执行，相应的空格用斜线划掉，并签名和注明日期，必要时写上不需填写的原因。

（9）所有文件和记录必须有总页数和页码，如果页数不够可以增加附加页。

（10）与产品放行相关的数据从原始数据记录转移到报告单/数据处理系统时，如果数据转移人没有进行测量/测试/运行的操作，或转移的时间超过1天，需要经过第2人的复核签名。结果页需和该记录/文一起保存，如果单独保存，必须指明地点和保存期限。

（11）禁止覆盖、删除或涂抹任何已填写的数据信息，更改信息数据应用单线划掉需要更改的内容，在其上、下或旁边写上正确的内容，并签名、注明日期和写明更正原因（必要时）。

各企业在符合相关法律法规要求的前提下，可根据自身的实际情况做出相应的规定。

3 如何编写新版GMP文件

按照新版GMP的要求，企业必须做到一切工作文件化，文件是企业的行为准则，文件是企业的“法律”，是质量保证系统的基本要素。文件是药品生产质量管理活动的基础，是一切生产质量活动的准则；文件是规范、指导生产活动的依据，是记录、证实生产质量管理的证据，是评价质量管理效能的根据，是推动质量改进、制定预防和纠正措施的动因，是企业员工培训的教材。文件的基本要求是内容正确、具备可操作性、具有书面形式。反对抄袭、照搬硬套和执行文件走过场的做法，而严格、细致是执行GMP的基本要求。不仅要关注文件的符合性，更应该重视文件的有效性。

3.1 前期准备工作及注意事项

编写文件的前期准备工作及注意事项主要包括：

（1）制定质量方针、质量目标。公司高层制定企业的质量方针，阐述公司总的质量目标、标准和观念，以统一质量管理观念，使质量管理能上下保持一致，形成企业的质量文化和体系。

（2）确定组织机构。制定组织机构图，明确各岗位职责，并授权给具有相应资质、经验丰富的人员负责组织进行文件系统的编写工作。

（3）确定指导原则。一切以符合GMP要求为指导原则，文件编写人员应统一思路，摒弃对领导的意见唯命是从，要勇于提出自己的观点，各部门应消除隔阂、通力合作，并进行有效沟通。

（4）确定产品生产工艺流程。根据厂房的设计思路和企业产品的特性，确定每种药品生产的整个工艺流程，评估正常生产情况下硬件能否满足生产要求，存在哪些质量风险和不足；根据工艺流程对设备、设施进行完善和改进，减少可能发生的质量缺陷。

（5）进行文件编写的培训。

明确编制文件的基本要求：合法性、可操作性、系统性、可追溯性、权威性、稳定性、持续改进。

明确编制记录的基本要求：一致性、可操作性、完整性、可追溯性、有效性、稳定性、持续改进。

熟悉文件的结构和种类，熟悉各类文件的编写要点，统一文件的形式，区分不同种类文件的内容，使其符合文件的要求。文件编写的培训工作一定要细致到位。

质量管理部门根据新版GMP要求和实际需要对公司文件进行整体设计，规定文件的整体框架和各部门编写文件时应至少包括的内容，各部门根据文件系统设计和GMP的要求，制定本部门的文件目录，对于有争议的内容和不清楚的条款，文件系统开始编写前应反复多次讨论清楚，务必做到分工合理、职责明确。

3.2 各类文件的编写

3.2.1 文件编写流程

文件的编写流程为：制定基础文件→确立文件目录→编写分类文件→部门审核→质量部门复审→生产或质量管理负责人批准。

3.2.2 制定基础文件

制定的基础文件有如“标准文件格式设置管理规程”、“文件分类编号管理规程”等。

按照新版GMP第153条要求：文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。制药企业应制定文件，规范文件管理的整个流程（图2），文件起草和修订人员需接受过必要的培训，具有一定的理论和实践经验，具备相应资质，能够胜任文件的起草和编写工作。各部门确定的文件目录需经必要性讨论后确定文件的名称、编号和编制要求等。编写的文件经部门审核、质量管理部门复审、生产（质量）管理负责人批准或公司分管经理复审后交总经理批准，经批准的文件只有经过培训后才能生效。文件的复制必须填写记录并加盖受控章，分发文件时必须由接收人签字确认，填写文件分发记录。替换或撤销文件时，质量部文件管理员逐份检查替换或撤销的文件，保证失效的文件不在生产或管理现场出现。失效的文件除质量部文件管理员留一份存档外一律销毁，销毁文件时必须有销毁人和监销人同时在场，并填写文件销毁记录。

图2 文件管理流程

文件编码的要求：必须事先系统而长远地考虑整个文件系统的编码框架原则，以企业当前及较长远发展角度能长时间使用为基础，也要有一定的扩展性；必须反映文件的类型；必须包括文件的修订信息；必要或可行时，文件可以反映使用范围；避免在文件编码中出现不必要的信息；一般采用英文字母和阿拉伯数字构成，并在编码构成中，不同的字段、位数固定，同时进行定义。记录文件与上述原则类同，只不过文件类型重新定义即可。

根据新版GMP及《药品GMP指南》的相关要求，公司应制定文件的标准格式，其内容可包括：文件名称、编号、类别（分为管理标准、操作标准、技术标准）、颁发部门、分发部门、目的、范围、责任、培训要求（规定培训部门和需培训的岗位）、变更历史（包括文件编号、变更描述、生效日期等）、产生的文档（能够体现文件配套记录的审核过程）、需要说明的重要事项（必要时可填写）等。文件格式除应该具体规定字体、大小、行距、页边距等因素外，还应该包括页眉和页脚的样式，建议文件的每一页经过审核后由相关人员签名，签字栏可考虑放入页脚处。

3.2.3 确立文件目录

建立文件清单，或者“文件树”。“文件树”是指文件系统好比一棵大树，文件管理规程就是树干，文件类型就是树枝，具体的每份文件就是树叶。建立“文件树”，能改善或者解决因为不同人员编写，或者文件变更关联其他文件修订等情况导致文件系统混乱、不符合要求等，新版GMP中增加了定期审核的要求，就是要对相关文件的一致性进行审查。确定文件目录有利于确认文件是否是现行文件，避免过时文件出现在生产现场和使用者手里。失效或过时文件也应编制文件目录进行有目标的管理。

3.2.4 编写分类文件

3.2.4.1 编写质量标准

一般分为原料、辅料、包装材料、中间体（半成品）、成品质量标准。有国家法定标准的要按国家法定标准进行编写，无国家法定标准的按国家行业标准、地方标准等进行编写。同时，原辅料、主要包装材料、中间体（半成品）、成品需制定企业内控标准，企业内控标准（不低于法定标准）的制定原则为：（1）生产工艺控制的要求；（2）实际生产水平；（3）依据产品质量年度回顾分析的统计数据；（4）确保产品质量在有效期内合格。在制定质量标准的时候，应根据标准制定检验操作规程及相关仪器使用规程、试剂配制规程及相关管理规程。

3.2.4.2 编写工艺规程

新版GMP第3节“工艺规程”中，对于工艺规程中所包含的内容进行了详细的说明，根据企业的实际情况编写每个产品工艺规程，特别是工艺规程的格式可以按需要进行调整。在编写工艺规程之前，应充分查找原注册申报资料、再注册资料等资料，在尊重注册要求、现行制备工艺的基础上，编写符合企业实情的工艺规程，使其具备法规符合性、可操作性、有效性等，特别是应熟悉产品特性，对生产环境、生产工艺细节、设备操作、储存条件和操作环境等进行细化，写入到产品工艺规程。新版GMP特别重视品种的特性及工艺的独立性，并对产品并线生产进行风险评估、论证。

3.2.4.3 编写批生产记录

批生产记录应可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况，包括关键工艺步骤的描述和记录；应与现行的工艺规程相对应，填写的内容也应符合现行工艺规程及岗位操作规程的规定，批生产记录主要填写操作过程和参数（如数量、过程参数、时间等），每一页应标注产品名称、规格和批号；批生产记录的制定应能避免填写差错。批生产记录的要求：操作符合规定、数据符合要求、对记录负责。

编写批生产记录，应按每个品种、规格进行，依据具体品种的工艺特点、物料属性，能清楚地指导生产操作、反映操作过程及出现的异常、偏差等情况。一般可采取操作要点加操作记录的模式进行编写。内容要具体化和格式化。

3.2.4.4 编写批包装记录

批包装记录应能反映出该批产品包装操作以及与质量有关的情况；应与现行的工艺规程相对应，填写的内容也应符合现行工艺规程及岗位操作规程的规定，批包装记录主要填写操作过程和参数（如数量、过程参数、时间等），每一页应标注产品名称、规格和批号；批包装记录的制定应能避免填写差错。编写模式与批生产记录类同。

3.2.4.5 编写操作规程和记录

操作规程的类别主要有厂房、设备、物料、文件及确认和验证、培训、更衣和卫生、环境监测、虫害控制、变更控制、偏差处理、投诉、药品召回、退货等。编写操作规程根据类别不同，相应的描述也会有一定的差别，但均应符合文件管理规程的规定，格式上应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期、标题、正文及变更历史。每一个类别均有相应唯一的编号或代码，赋予编写部门和人员相应职责。一般来说，操作规程应着重描述具体操作过程和关键步骤、关键参数等，同时对操作过程中的异常情况、发生偏差的情况进行上报与处理等，涉及到申请变更及风险评估的，按有关规程进行处理。

记录一般与操作规程相关联，是操作规程的有机组成部分，是操作规程是否实施、实施效果好坏的直接反馈，好的记录应能反映操作规程执行的好坏，直接反映操作规程的意图，应与操作规程的描述保持一致，是文件修订、参数更正等工作的重要依据。

操作规程的有关编写技巧：明确每个环节转换过程中各项因素的要求，即由谁来做、什么时间、什么地点、什么原因、什么内容、做到什么标准，简单概括即为5W 1H。

（1）多使用流程图、图片和表格对文件内容加以说明，表达更加直接易懂，可以起到更好的效果；

（2）按新版GMP要求，在编写过程中对物料、产品、阀门、过滤器、功能间等进行编号管理，用特定并且唯一的代码来表示，然后按照操作步骤进行说明。如物料进入洁净区称量配料的顺序设置为101房间（外清）→102房间（缓冲）→103房间（暂存）→104房间（称量）→105房间（浓配）→106房间（稀配）；

（3）应避免长段落，将一个操作分为若干步骤加以说明，可将每个步骤的要点和需要注意的事项进行详细说明；

（4）注意使用简练和准确的语句，所用的术语应通用，且前后保持一致。

4 结语

文件是确保信息有效传递和管理的工具，按新版GMP要求进行文件系统的编制是一项技术性很强的系统工程，需要各部门提供最优质的资源，使操作规范化、合理化，从而有效地指导生产，大大提高药品生产过程的重现性，从而确保产品质量和降低风险。

新版GMP中，对文件管理始终从细节出发，突出文件的可操作性、有效性及法规符合性，同时也把文件作为培训的教材，要求文件通俗易懂，尽量采用流程图、图表、照片等手段细化操作细节，提高文件的可操作性。同时，新版GMP中提出了“质量风险管理”的理念，也要求对相关的操作规程（如更衣、卫生）、验证和确认、变更控制、偏差处理、CAPA等进行风险评估，从而确立上述文件，从制度上避免出现漏洞，完善定期审核机制，确保文件能正常运转，失效文件及时归档、销毁。编写文件之前要重点学习并掌握标准体系，包括国家标准、行业标准、国外标准和专业书籍，如《药品生产质量管理规范（2010年修订）培训教材》、《药品GMP指南》、《欧盟药品GMP指南》、《ICH质量管理文件汇编》等书籍。

文件是质量保证系统的基本要素，只有确定好机构、编写好目录、开展好分类、集中好会审、培训好员工，才能真正把文件编写得更细化、更精准、更科学，才能真正有效地指导生产，确保产品质量，最终才能真正达到药品安全和有效的目标。

［1］邓萍，梁毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.机电信息，2011（9）

［2］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南［M］.中国医药科技出版社，2011