围介入术期应用替罗非班治疗高危非ST段抬高型急性冠脉综合征的临床疗效及安全性研究

刘士超，简立国，丁同斌，赵江涛，成 媛

非ST段抬高型急性冠脉综合征 (NSTE－ACS)包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死，可行早期药物治疗和介入治疗。循证医学表明，NSTE－ACS高危患者可从早期介入治疗中获益［1］。但冠状动脉富含血栓的患者早期介入治疗会增加血栓脱落和远端血管栓塞的风险，可导致冠状动脉血流或组织灌注降低，因此，充分的抗血小板治疗具有十分重要的意义［2－3］。目前，阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素联合应用已成为抗血小板治疗的常规手段，替罗非班是一种血小板表面糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，在急性ST段抬高型心肌梗死早期介入治疗中取得了良好的临床疗效［4－5］，但关于围介入术期应用替罗非班治疗高危NSTE－ACS的临床研究较少。本研究旨在探讨围介入术期应用替罗非班治疗高危NSTEACS患者的临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2011年1月—2013年2月在我院住院的具有早期介入治疗指征的高危NSTE－ACS患者95例为研究对象，纳入标准［6］:静息时反复发作心绞痛，心肌标志物水平升高;排除标准［3］:急性ST段抬高型心肌梗死，存在抗凝禁忌证如重度贫血、凝血异常等。采用系统随机化法将患者分为对照组47例和试验组48例，两组患者的性别构成、平均年龄、高血压患病率、糖尿病患病率、高脂血症患病率、肥胖率、吸烟率、PCI史比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者术前均给予阿司匹林、氯吡格雷抗凝，按照标准Seldinger法行冠状动脉造影术 (CAG)及经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)。试验组术前替罗非班负荷量10 μg/kg 于 3 min 内静脉注射，术中 0.15 μg·kg－1·min－1维持泵入，术后 0.15 μg·kg－1·min－1维持泵入 24 h;对照组不使用替罗非班。

1.3 观察指标 (1)TIMI血流分级［7］:0级，无灌注 (无造影剂通过);1级，造影剂通过伴微量灌注 (少量造影剂通过病变血管，但不能使远端动脉血管床充分显影);2级，部分灌注 (造影剂可使远端血管床显影，但流经狭窄段的速度较近端缓慢，且狭窄远端造影剂排空延缓);3级，完全灌注(造影剂迅速充盈远端血管床，血流到达远端血管床速度与近端血流速度一样，造影剂排空正常)。(2)主要不良心血管事件 (MACE)［4，8－9］:任何原因引起的死亡，术中无复流，血管远端栓塞，心包填塞，术后1周再发心肌梗死及心绞痛。(3)出血并发症［10－11］:术后血红蛋白下降＞50 g/L或出现颅内出血定义为严重出血;术后血红蛋白下降30～50 g/L或出现肉眼血尿、咯血、消化道出血、牙龈出血、黑便等定义为轻度出血;术前血小板计数正常，术后血小板计数＜10×109/L定义为血小板减少。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以 (±s)表示，采用独立样本t检验;计数资料采用χ2检验;以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TIMI血流分级 两组患者行PCI前TIMI血流3级、2级、1级、0级率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);两组患者行PCI后TIMI血流1级、0级率均为0，而试验组TIMI血流3级率高于对照组，TIMI血流2级率低于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

2.2 MACE及并发症 两组患者均未出现死亡及心包填塞，试验组术中无复流、血管远端栓塞、再发心肌梗死及心绞痛发生率低于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05);两组患者严重出血、轻度出血、血小板减少发生率比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表3)。

表1 两组患者的一般资料比较Table1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者行PCI前后TIMI血流比较〔n(%)〕Table2 Comparison of TIMI flow between the two groups before and after PCI

表3 两组主要不良心血管事件及并发症发生率比较〔n(%)〕Table3 Comparison of MACE and bleeding complications between the two groups

3 讨论

NSTE－ACS的主要发病机制是冠状动脉内不稳定的粥样斑块继发改变如斑块内出血、斑块纤维帽出现裂隙、表面血小板聚集、血小板血栓脱落等，使局部心肌组织血流灌注明显下降，导致心肌缺血加重，血小板血栓形成是NSTE－ACS的关键致病因素，抗血小板药物是治疗NSTE－ACS的基石。

根据全球急性冠状动脉事件注册 (GRACE)预测积分进行危险分层的高危患者经常规抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素治疗后，仍有许多患者在住院期间发生心源性猝死、心力衰竭及心肌梗死。一般认为，高危NSTE－ACS患者应及时行CAG，根据冠状动脉病变情况决定是否行PCI。危险分层越高的患者越应尽早行PCI，围介入术期的用药也应随着危险分层的增加而适当加强。行PCI过程中会损伤血管内皮，暴露内皮下胶原，促进血小板黏附聚集，增加了围介入术期血栓发生及脱落的风险，因此，在围介入术期进行抗血小板治疗尤为重要。纤维蛋白原与血小板表面活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合是血栓形成的最终途径，血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂即是通过阻断这一途径而达到抑制血栓形成的目的［12－13］。

替罗非班作为一种非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，能够阻止纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，进而阻断血小板的交联及聚集，抑制NSTE－ACS的发展，降低血栓形成或脱落、无复流、远端栓塞及猝死等风险。本研究结果显示，试验组患者行PCI后TIMI血流3级率高于对照组，TIMI血流2级率低于对照组，术中无复流、血管远端栓塞、再发心肌梗死及心绞痛发生率均低于对照组，而两组出血并发症发生率无明显差异，表明在阿司匹林、氯吡格雷抗凝的基础上应用替罗非班治疗高危NSTE－ACS安全有效，有利于局部新鲜血栓的溶解，可减少冠状动脉内急性血栓的形成，从而有助于术后血流恢复并减少远端微血管栓塞的发生，有助于改善心肌组织微循环灌注和左心室功能的恢复。值得注意的是，对于经药物保守治疗后临床症状或心肌缺血反复发作、存在心力衰竭或严重心律失常的患者，应尽早行诊断性CAG，必要时行PCI，术前也应给予血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂及抗凝治疗，以改善心肌组织灌注及降低MACE发生率。

既往研究表明，出现血栓并发症风险较高的患者在接受介入治疗的同时联用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能降低MACE发生风险，一项针对6个大型临床研究 (PRISM、PRISMPLUS、PARAGON－A、CAPTURE、PURSUIT)的荟萃分析结果显示［1］，在使用血小板 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的 NSTEACS患者中，伴心肌标志物水平升高的亚组与安慰剂组相比，30 d内死亡和心肌梗死的风险降低15%以上，NSTE－ACS患者从血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗中获益最大时是在围介入术期。

综上所述，在围介入术期应用替罗非班治疗高危NSTEACS安全有效，可改善患者TIMI血流、增加组织灌注，降低MACE及出血并发症发生率。但本研究样本量较小，观察时间较短，替罗非班用以治疗高危NSTE－ACS的确切疗效有待进行大样本的临床随机对照试验进一步验证。

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