巴豆的化学成分和药理活性研究进展△

金锋，张振凌*，任玉珍，陈彦琳，杜杰，梁焕，周林，白宗利

(1.河南中医学院，河南 郑州 450008；2.中国药材公司，北京 102600)

巴豆的化学成分和药理活性研究进展△

金锋1，张振凌1*，任玉珍2，陈彦琳2，杜杰2，梁焕2，周林2，白宗利2

(1.河南中医学院，河南 郑州 450008；2.中国药材公司，北京 102600)

巴豆为常用川产中药，主要含有巴豆油、蛋白质、二萜及其酯类、生物碱等成分，具有泻下、抗肿瘤、抗病原微生物、镇痛等多种药理作用。综述近年来巴豆化学成分和药理的研究概况，为更好地利用和开发巴豆提供依据。

巴豆；化学成分；药理作用

巴豆始载于神农本草经，为木部下品，又称猛子仁，刚子，巴菽、双眼龙等。为大戟科植物巴豆CrotontigliumL.的干燥成熟果实。主产于西南及福建、湖北、湖南、广东、广西等地,为较常用川产道地中药材，在四川从梁代开始由野生变家种，产量居全国之首，其中又以宜宾的产量最高，占全国产量的90%。生巴豆味辛，性热；有大毒，归胃、大肠经。内服泻下寒积，逐水消肿，祛痰利咽，外用蚀疮，可用于恶疮疥癣[1]。因其毒性较大，多制成霜使用。作者对国内外有关巴豆的化学成分和药理作用等方面进行了较为系统的综述，为更好地研究巴豆提供了科学依据。

1 化学成分

综合文献报道，巴豆的化学成分研究主要集中在种仁上，种仁含脂肪油34%～57%，蛋白质约18%。主要含二萜及其酯类、生物碱类及植物毒蛋白类[1]。

1.1 脂肪油类

巴豆脂肪油为棕榈酸、硬脂酸、油酸、巴豆油酸、巴豆酸等组成的甘油酯。油中含巴豆醇及16种巴豆醇双酯化合物，其中巴豆醇-12,13-二酯的含量约占巴豆油的4%；巴豆醇三酯的含量约占巴豆油的4%。胡静等[2]采用气质联用技术，对巴豆和巴豆霜的石油醚提取物进行分析,通过NIST谱库检索,从中鉴定了14种组分,分别占二者石油醚提取物总量的98.17%和99.03%,分离的成分中以亚油酸含量最高,在巴豆和巴豆霜中分别占总量的55.90%和64.28%。亚油酸为人体不能自身合成的必须脂肪酸,与其他脂溶性维生素共同作用下,有明显的抗癌作用,能显著抑制淋巴癌、腹水癌、乳腺癌细胞的生长[3]。

1.2 二萜及其酯类

1976年S.Marris Kupchan等[4]从巴豆种仁中首次分离得到萜类化合物，到目前为止已从巴豆分得几十种萜类及其内酯，主要为labdane和pimarane型。巴豆中的二萜酯类是由佛波醇与甲酸、丁酸等结合生成的，佛波醇是一种生理活性显著的四环二萜化合物，结构见图1，佛波醇不稳定，通常以多种酯的形式存在于巴豆油中，见表1。巴豆中富含二萜，类型多样，结构变化繁多。而且这些二萜大多具有药理活性，但目前对于二萜单体的活性研究主要集中在佛波醇及其酯上，其他的二萜成分及其药理活性很少见研究。

图1 佛波醇化学结构

序号中文名英文名1巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯phorbol-12-myristate-13-acetate2巴豆醇-12-癸酸酯-13-乙酸酯phorbol-12-caprate-13-acetate3巴豆醇-12-月桂酸酯-13-乙酸酯phorbol-12-laurate-13-acetate4巴豆醇-12-棕榈酸酯-13-乙酸酯phorbol-12-palmitate-13-acetate5巴豆醇-12-a-甲基丁酸酯-13-月桂酸酯phorbol-12-a-methylbutyrate-13-laurate6巴豆醇-12-a-甲基丁酸酯-13-癸酸酯phorbol-12-a-methyl-butyrate-13-ca-prate7巴豆醇-12-乙酸酯-13-月桂酸酯phorbol-12-acetate-13-laurate8巴豆醇-12-乙酸酯-13-癸酸酯phorbol-12-acetate-13-caprate9巴豆醇-12-巴豆酸酯-13-癸酸酯phorbol-12-tiglate-13-caprate10巴豆醇-12-巴豆酸酯-13-辛烯酸酯phorbol-12-tiglate-13-caprylenate11巴豆醇-12-a-甲基丁酸酯-13-辛烯酸酯phorbol-12-a-methylbutyrate-13-cap-rylnate12巴豆醇-12-巴豆酸酯-13-月桂酸酯phorbol-12-tiglate-13-laurate13巴豆醇-12-巴豆酸酯-13-丁酸酯phorbol-12-tiglate-13-butyrate14巴豆醇-12-丁酸酯-13-月桂酸酯phorbol-12-butyrate-13-laurate15巴豆醇-12-苯甲酸酯-13-苯甲酸酯phorbol-12-benzoate-13-benzoate16巴豆醇-4-甲氧基-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯phorbol-4-methoxy-12-myristate-13-acetate17巴豆醇-13-乙酸酯-20-十八烷酸酯phorbol-13-acetate-20-stearictate18巴豆醇-13-巴豆酸酯-20-十八烷酸酯phorbol-13-tiglate-20-stearictate19巴豆醇-12-乙酸酯-13-巴豆酸酯phorbol-12-acetate-13-tiglate

1.3 生物碱类

巴豆生物碱(CA)是巴豆的有效成分之一。综合文献报道，巴豆中已知的生物碱主要为巴豆苷、异鸟嘌呤以及新发现的木兰花碱[10-11]，见图2～4，其他的单体生物碱成分未见有文献报道，关于巴豆总生物碱的药理活性研究却比较多。

图2 巴豆苷化学结构

图3 异鸟嘌呤化学结构

图4 木兰花碱化学结构

1.4 植物蛋白类

巴豆中植物蛋白具有较强的毒性，所以又称巴豆毒素，陈明晃等[12]从巴豆中分离得到巴豆毒蛋白Ⅰ和Ⅱ，其分子量为40 KD和15 KD；等电点分别为8.0和6.7。其结构与蓖麻子毒蛋白的结构相似，具有溶血性，都是单链的球形蛋白。蛙卵试验证明巴豆毒素Ⅱ能抑制蛋白质的合成。陈彦林等[13]采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS)电泳对不同炮制方法和不同加热时间制备的巴豆霜进行蛋白含量测定和电泳图谱分析，测定了巴豆霜中蛋白含量，发现巴豆霜不同炮制品SDS图谱中，分子量15～170 KD的特征性条带有6条，而且加热后发现有条带消失现象，表明加热可使巴豆中蛋白类成分发生变化,为巴豆加热制法减毒增效提供了一定的依据。

2 药理作用

综合近年来的文献报道，巴豆具有较强的药理活性，其药理研究主要集中在对消化系统的作用、抗肿瘤作用、抗病原微生物等方面。

2.1 致泻作用

巴豆脂肪油是巴豆泻下的有效成分，也是主要的毒性成分。临床上多制霜用，《中国药典》2010版中规定巴豆含油量为18%～20%[14]。王毅等[15]通过观察和比较不同含油量(10%、20%、30%、40%)的巴豆霜后发现，随着巴豆霜含油量的增加，其颜色逐渐加深；松散程度降低，粘连现象逐渐明显。因此，综合考虑得出巴豆的含油量不能超过20%的结论，与《中国药典》要求相符合。孙颂三等[16]用巴豆霜1.5 g·kg-1给小鼠灌胃，明显增强胃肠推进运动，促进肠套叠的还纳作用。在兔离体回肠实验中，3.0×10-3g·mL-1可显著增强回肠的收缩幅度。用巴豆油水解液1.4，2.8 g·kg-1给小鼠灌胃，促进小鼠炭末的肠推进[17]。

2.2 抗癌作用

巴豆生物碱具明显的抗癌活性，能抑制多种肿瘤细胞的增殖、诱导细胞分化和促使细胞凋亡。王明艳等[18]运用倒置显微镜观察,并用流式细胞仪检测分析细胞凋亡百分率，发现巴豆生物碱对人胃腺SGC-901细胞的增殖有一定的抑制作用,且呈明显的时间、剂量依赖关系,随着时间的延长和剂量的增加,抑制作用加强。陈武等[19]利用不同浓度巴豆生物碱(CA)分别处理SMMC-7721细胞24～48 h,CA能抑制SMMC-7721细胞的生长并促进其凋亡。赵小迎等[20]将浓度分别为50，100，150 mg·mL-1的巴豆生物碱作用于人卵巢癌细胞HO-8910细胞，巴豆生物碱可以通过时间依赖性和剂量依赖性方式，促使细胞G2/M期阻滞和抑制细胞有丝分裂,从而诱导人卵巢癌细胞HO-8910细胞凋亡。田艳伟[21]用巴豆水提液4 mg·mL-1处理白血病ⅡL-60细胞，发现ⅡL-60细胞向正常方向分化。刘秀德等[22]给接种腹水型肝癌小鼠灌胃巴豆总生物碱提取物，给药的第5天抽取腹水，发现总生物碱可使腹水型肝癌细胞质膜刀豆球蛋白受体侧向扩散速度明显增加，受体的流动性增加，胞浆基质结构程度发生改变。

2.3 致癌作用

巴豆油、巴豆树脂和巴豆醇酯类具有弱致癌活性[23]。鲁德银等[24]将巴豆油接种于小鼠宫颈部，发现巴豆油对由人巨细胞病毒接种诱发的小鼠宫颈癌有促进作用。赵玫等[25]给大鼠腹腔注射巴豆油，使大鼠肝a1抑制因子水平下降，并诱导癌基因ODS和c-fos RNA增加。兰梅等[26]发现巴豆提取物体外高剂量可使正常人肠上皮细胞株生长延缓或死亡，长期使用递增剂巴豆提取物可诱导细胞增殖加快，异倍体DNA含量增加，促使细胞发生恶性转化。

2.4 抗病原微生物

胡林峰等[27]在巴豆提取物抑菌活性初步研究中发现巴豆果壳和种子部分的提取物均具有一定的抑菌活性。赵中夫等[28]发现巴豆油在体外实验条件下具有抗结核分枝杆菌标准菌株和耐多药RFP和INH菌株的作用,且不会使结核分枝杆菌株产生耐药性。

巴豆煎剂在体外对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、白喉杆菌、铜绿假单胞杆菌均有一定的抑菌作用[1]。皮下注射巴豆油，可降低流行性乙脑炎病毒感染的小鼠的死亡率，延长生存时间。巴豆种子的水提物、甲醇提取物可以显著抑制HIV-1传染性和HIV-1诱导的MT-4细胞的细胞病理性改变[29]。

2.5 止泻作用

王新等[30]通过番泻叶诱导兔腹泻模型回肠吸收实验观察巴豆霜对回肠水液代谢的影响，发现巴豆霜能显著增加回肠水液的分泌，但随剂量的递减表现出相反的作用，小剂量巴豆霜止泻作用与促进回肠水分吸收、降低病理性肠蠕动加快，改善肠吸收功能密切相关。常用剂量的1/20～1/10可以改善肠道吸收功能，降低肠动力，因而可以用来治疗腹泻。

2.6 毒杀印鼠客蚤

吴鹤松等[31]用乙醇提取巴豆仁可溶成分，测定其对印鼠客蚤的毒力，在0.5 g生药·mL-1浓度下，巴豆仁10 min击倒率大于50%，接触30 min，24 h死亡率为70%。

3 讨论

经过多年的研究积累,人们对巴豆的化学成分、药理作用、临床应用等方面有了一定的认识,但仍有不少问题有待进一步研究。近年来，巴豆抗肿瘤作用越来越受到人们的重视，但鉴于巴豆是大毒中药，毒性是限制其临床使用的主要因素，目前对巴豆的毒性研究比较笼统，仅限于巴豆毒蛋白和巴豆油，是否还有其他毒性成分以及怎样减毒增效，值得深入研究。虽然关于巴豆生物碱抗癌活性的研究较多，但具体是哪一种或哪一些生物碱在起作用，未见文献报道，且巴豆生物碱成分的结构不清楚，给研究和利用巴豆生物碱带来了很大的困难。《中国药典》2010版收载巴豆的炮制方法有两种，其中之一为淀粉稀释法，与传统制霜法相比，淀粉稀释法制霜虽然易于控制巴豆油的含量，但未经加热处理，毒性较大，严重威胁临床用药的安全，这种方法是否合理，需要进一步研究。

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2012-10-24)

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2011年中医药行业科研专项——附子等中药炮制方法传承与规范化应用研究(201107008)

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张振凌，E-mail:zhangzl7658@163.com